Brg1 在斑馬魚心臟再生中的作用及機制研究

《Brg1 在斑馬魚心臟再生中的作用及機制研究》是依託北京大學，由朱小君擔任負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：Brg1 在斑馬魚心臟再生中的作用及機制研究
• 項目負責人：朱小君
• 依託單位：北京大學
• 項目類別：面上項目

項目摘要

哺乳動物的心臟損傷後心肌細胞再生能力極弱，只能通過纖維化來修復受損部位，進而造成心臟收縮功能障礙。而斑馬魚等低等動物在心臟部分損傷後可以完全再生。我們利用斑馬魚心臟部分切除模型研究心臟再生的分子機理。我們的前期工作表明，染色質重塑複合體中的關鍵分子Brg1在斑馬魚心臟損傷局部表達明顯增加，而抑制Brg1正常功能導致心肌細胞的增殖明顯降低，因此我們提出假說，Brg1在斑馬魚心臟再生過程中起重要作用。我們計畫（1）詳細分析brg1在斑馬魚心臟損傷後的表達圖譜；（2）研究抑制Brg1的正常功能對心臟再生的作用，以及Brg1參與心臟再生的分子、細胞機制；（3）探討brg1遺傳突變體中brg1表達水平的改變對心臟再生的影響及分子機理。目前國際上這方面的研究剛剛起步，期望通過這個項目加深對斑馬魚心臟再生機理的了解，為激發哺乳動物及人類的心臟再生潛能，進而治療缺血性心臟病提供理論基礎和新的靶點。

結題摘要

成年斑馬魚的心臟在受到損傷後可以完全再生，而哺乳動物和人類心臟損傷後再生修復潛能有限，針對斑馬魚心臟再生機制的研究有望為心臟再生醫學提供新靶點和新技術。在本項目實施過程中，我們基本按照原定計畫研究了Brg1在斑馬魚心臟再生中的作用，詳細分析了其作用的細胞及分子機制，並取得預期成果。首先分析了Brg1 在斑馬魚心臟再生過程中的表達變化和細胞定位，發現在斑馬魚心臟部分切除後，Brg1在損傷附近區域的心肌細胞、內皮細胞及免疫細胞中表達均上調；發現Brg1 對斑馬魚心臟再生是必須的，全身或心肌細胞、內皮細胞特異性過表達Brg1顯性負突變體均可以抑制心肌細胞的增殖從而抑制心臟再生。RNA-seq分析顯示，抑制Brg1使cdkn1c及cdkn1a等的表達升高。針對Brg1作用的分子機制的研究表明，Brg1 可以和Dnmt3ab相互作用，通過DNA 甲基化調控cdkn1c的表達從而影響斑馬魚心肌細胞增殖。以上工作已經發表於Nature Communications。此外，在本課題進行的過程中，為了研究局部敲低某一基因對斑馬魚心臟再生的影響，我們研發了利用納米材料攜帶特異siRNA注射到損傷心臟的局部引起靶基因表達降低的新技術，此部分工作發表於Developmental Biology。在本項目的實施過程中，培養了一名博士後人員，三名博士研究生，多次參加國內外學術會議進行交流。