《Beta-amyloid寡聚體特有的抗原表位多肽疫苗的研究》是依託清華大學，由劉瑞田擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Beta-amyloid寡聚體特有的抗原表位多肽疫苗的研究
- 依託單位：清華大學
- 項目負責人：劉瑞田
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
阿茲海默病（Alzheimer's Disease,AD）是由Beta-澱粉樣蛋白單體分子（A-Beta）聚集形成具細胞毒性的寡聚物而引起的老年人的神經退行性疾病。幾年前，由A-beta製成的疫苗療效明顯，但由於其嚴重的副作用而被宣告停止試驗。可是，人們對AD治療疫苗的研究從未停止,免疫治療一直為AD研究領域的熱點之一。為了克服原有疫苗的副作用，我們在國際上率先獲得了特異抗A-beta寡聚體而不與單體結合的基因工程抗體，並且該類抗體能夠明顯降低寡聚物的細胞毒性及纖維狀聚集（FEBS Lett,2009,583:579）。在此基礎上，我們在國際上首次研究獲得了A-beta單體中不存在的寡聚體特有的空間立體抗原表位。本項目擬套用該抗原表位肽連線載體蛋白作為免疫用抗原，選擇合適的免疫佐劑，製備出能夠減輕AD轉基因動物症狀和病理變化而又副作用小的多肽疫苗，從而為AD治療提供具有較大套用潛力的製劑。
結題摘要
阿爾茨海默病（Alzheimer's Disease,AD）是由Beta-澱粉樣蛋白單體分子（A-Beta）聚集形成具細胞毒性的寡聚物而引起的老年人的神經退行性疾病。A-Beta寡聚體是引起AD發生髮展的主要因子，它可分為前纖維性寡聚體（PFO）和纖維性寡聚體（FO）。前者具有A-Beta單體和纖維所不具有的空間立體抗原表位。為了消除AD治療疫苗的副作用，我們套用噬菌體顯示技術，在國際上首次測定出寡聚物所特有的立體抗原表位。本項目套用該抗原表位肽連線蛋白載體作為免疫原，選擇合適的佐劑，在國際上首次研究獲得了寡聚體特有的空間立體抗原表位疫苗（PEOZ）。進一步的研究證明，該疫苗可明顯提高AD轉基因小鼠的記憶力，降低AD相關的病理變化，未發現副作用的發生，具有很好的套用前景。 （1）基於我們獲得的寡聚體特異抗原表位肽，通過免疫試驗及丙氨酸掃描試驗，我們挑選出了較適宜的用於研製AD疫苗的表位；通過對幾種疫苗佐劑的比較試驗，我們最終選擇了氫氧化鋁作為疫苗的佐劑。 （2）套用製備的疫苗（PEOZ）對AD轉基因動物治療的試驗結果表明，該疫苗可明顯提高小鼠的空間定位記憶能力，減少腦內老年斑的數量和A-beta單體及寡聚體水平，降低腦內與炎症反應相關細胞如小膠質細胞、星形膠質細胞、T細胞的激活或浸潤。 （3）套用該疫苗製備的抗體進一步驗證了該疫苗的治療效果。套用ThT螢光檢測、透射電鏡和MTT試驗證實該抗體可以顯著抑制A-beta及其他多種澱粉樣蛋白的聚集及其細胞毒性。 （4）本項目任務計畫書是研製套用前纖維性寡聚體（PFO）為免疫原的疫苗。在完成該項任務的基礎上，我們套用已獲得的纖維性寡聚體特異的抗原表位，還研究製備出了另一類寡聚體表位肽疫苗（PEOS），超額完成了預期任務。體內外的實驗結果表明，該疫苗也具有顯著的治療作用，具有較好的臨床套用前景。推測若將兩種疫苗聯合套用，可能會產生更好的治療效果。 通過本項目的研究，我們成功獲得了2類寡聚體特異性抗原表位疫苗；發表SCI論文7篇；申請國家專利5項，2項已獲授權；培養博士生2名，碩士生10名，超額完成了項目設定的計畫目標。依據本項目的研究結果，我們成功地申請獲得國家重大新藥創製項目的進一步支持，希望將該疫苗的研究儘早推到臨床研究。該疫苗若能成功上市，將可緩解國家和家庭的沉重人力和經濟負擔，還將為我國的生物藥物產業創造出巨額利潤。
