Benzocaine

Benzocaine，別名阿奈司台辛、苯唑卡因、麻因，用於創面、潰瘍面及痔瘡的鎮痛。

基本信息

通用名稱：Benzocaine 　中文別名：阿奈司台辛、苯唑卡因、麻因 　英文別名：Anaesthesine、Anaesthesinum、Anesthamine、Benzocainum、Ethoforme、Ethyl Aminobenzoate、Ethylis Aminobenzoas 　CAS NO. 94-09-7[1] 　EINECS 202-303-5 　分子式 C9H11NO2 　InChI編碼 InChI=1/C9H11NO2/c1-2-12-9(11)7-3-5-8(10)6-4-7/h3-6H,2,10H2,1H3 　密度 1.17 　沸點 172℃ (17 torr) 　別名Benzocaine。無色斜方形結晶，無嗅無味。分子量165.19。熔點88-90℃。易溶於醇、醚、氯仿。能溶於杏仁油、橄欖油、稀酸。很難溶於水。

適應症

用於創面、潰瘍面及痔瘡的鎮痛。

用法用量

①耳科用 20%混懸液，成人一次量可用 4—5滴，滴入外耳道，按需 1—2小時可重複給藥，一般在滴耳後須用棉花堵塞以免外流；小兒一般不用。②軟膏劑 5%、20%，成人用於痔瘡，塗敷患處，早、晚和便後各一次；小兒不用。③氣霧液 20%，用於皮膚或黏膜部位可按需反覆給藥；3歲以下小兒不用。④凝膠 20%，主要用於口腔內齒齦患處，制止牙痛，小兒用的凝膠為5%。⑤噴霧液 10—20%，噴於患處，按需重複，小兒慎用。

[附]

1．* 鹽酸氯普魯卡因 (Chloroprocaine Hydrochloride) 　酯族局麻藥，起效比普魯卡因快，但持續時間短，分解代謝快，毒性比普魯卡因略小，一般不作蛛網膜下腔用藥。其餘兩者無差別，局麻中使用不廣，可以加到容易引起注射部位劇痛的注射劑里。 　2．* 鹽酸甲哌卡因(Mepivacaine Hydrochloride) 　醯胺族局麻藥，效能比利多卡因略強。常用量 5～6mg/kg。用量的 16%以原形隨尿排出，因此毒性略小於利多卡因。用於產婦有可能引起子宮動脈收縮。 　3．* 鹽酸丙胺卡因(Prilocaine Hydrochloride) 　醯胺族局麻藥，在體內降解代謝的部分比利多卡因小，因此毒性有所減少。用於孕婦分娩中，新生兒有出現正鐵血紅蛋白血症的可能。注射液 4%，用於牙科止痛，成人至多可注入10ml，小兒 1ml。 　4。* 鹽酸依替卡因(Etidocaine Hydrochloride) 　醯胺族局麻藥，起效快，作用時間長，毒性比利多卡因略大，而運動神經傳導阻滯則較強，用量的 1%以原形隨尿排出，是否可取代布比卡因，還需研究。 　5．* 鹽酸達克羅寧(Dyclonine Hydrochloride) 　既非酯族又非醯胺族局麻藥。能溶於水。一度認為外用起效快而安全，現已知其較常用的外用局麻藥並無特殊的優點。 　6．* 鹽酸羅哌卡因(Ropivacaine Hydrochloride) 　本品是新的長效局麻藥，羅哌卡因的物理化學特性與布比卡因相似，但脂溶性較布比卡因差。此藥對運動神經的阻滯程度與持續時間均不及布比卡因。其主要特點：①產生運動阻滯與感覺阻滯分離的程度大於布比卡因；②較布比卡因的心臟毒性低；③有血管收縮作用，因此無需再加腎上腺素；④對子宮胎盤血流無影響。因此，此藥尤其適用於術後鎮痛和產科麻醉。前景如何，還需更多的臨床實踐證明。

給藥說明

①水溶性差，作用於局部敷藥處，吸收極微;②小兒慎用大量， 有導致正鐵血紅蛋白血症的危險，③外用時可與丁卡因的外用帛劑呈交叉過敏反應;④限於外用。

不良反應

Benzocaine的典型併發症是正鐵血紅蛋白血症尤其是兒童。亦有報導2例出現光照性皮炎, 白癜風等。

測定方法

方法名稱： Benzocaine原料藥—Benzocaine的測定—永停滴定法 　套用範圍： 本方法採用滴定法測定Benzocaine原料藥中Benzocaine的含量。 　本方法適用於Benzocaine原料藥。 　方法原理： 供試品照永停滴定法用亞硝酸鈉滴定液滴定，根據滴定液使用量，計算Benzocaine的含量。 　試劑： 1. 濃氨試液 　2. 鹽酸溶液（1→2） 　3. 亞硝酸鈉滴定液（0.1mol/L） 　4. 基準對氨基苯磺酸 　儀器設備： 　試樣製備： 1.亞硝酸鈉滴定液（0.1mol/L） 　配製：取亞硝酸鈉7.2g，加無水碳酸鈉0.10g，加水適量使溶解成1000mL。 　標定：取在120℃乾燥至恆重的基準對氨基苯磺酸約0.5g，精密稱定，加水30mL與濃氨試液3mL，溶解後，加鹽酸（1→2）20mL，攪拌，在30℃以下用本液迅速滴定，滴定時將滴定管尖端插入液面下約2/3處，隨滴隨攪拌；至近終點時，將滴定管尖端提出液面，用少量水洗滌尖端，洗液併入溶液中，繼續緩緩滴定，用永停法指示終點。每1mL亞硝酸鈉滴定液（0.1mol/L）相當於17.32mg的對氨基苯磺酸。根據本液的消耗量與對氨基苯磺酸的取用量，算出本液的濃度。 　操作步驟： 精密稱取供試品約0.35g，照永停滴定法用亞硝酸鈉滴定液（0.1mol/L）滴定。每1mL亞硝酸鈉滴定液（0.1mol/L）相當於16.52mg的C9H11NO2。 　註：“精密稱取”系指稱取重量應準確至所稱取重量的千分之一。“精密量取”系指量取體積的準確度應符合國家標準中對該體積移液管的精度要求。 　參考文獻： 中華人民共和國藥典，國家藥典委員會編，化學工業出版社，2005年版，一部，p.323。

合成實驗報告

一、實驗目的

1. 通過Benzocaine的合成，了解藥物合成的基本過程。 　2. 掌握氧化、酯化和還原反應的原理及基本操作。

二、實驗原理

Benzocaine的提取難度較高，化學名為對氨基苯甲酸乙酯，化學結構式為： 　Benzocaine為白色結晶性粉末，味微苦而麻；mp.88~90℃；易溶於乙醇，極微溶於水。

三、實驗方法

（一）對硝基苯甲酸的製備（氧化）

在裝有攪拌棒和球型冷凝器的250 mL三頸瓶中，加入重鉻酸鈉（含兩個結晶水）23.6 g，水50 mL，開動攪拌，待重鉻酸鈉溶解後，加入對硝基甲苯8 g，用滴液漏斗滴加32 mL濃硫酸。滴加完畢，直火加熱，保持反應液微沸60-90 min（反應中，球型冷凝器中可能有白色針狀的對硝基甲苯析出，可適當關小冷凝水，使其熔融）。冷卻後，將反應液傾入80 mL冷水中，抽濾。殘渣用45 mL水分三次洗滌。將濾渣轉移到燒杯中，加入5% 硫酸35 mL，在沸水浴上加熱10 min，並不時攪拌，冷卻後抽濾，濾渣溶於溫熱的5% 氫氧化鈉溶液70 mL中，在50℃左右抽濾，濾液加入活性碳0.5 g脫色（5~10 min），趁熱抽濾。冷卻，在充分攪拌下，將濾液慢慢倒入15% 硫酸50 mL中，抽濾，洗滌，乾燥得本品，計算收率。

（二）對硝基苯甲酸乙酯的製備（酯化）

在乾燥的100 mL圓底瓶中加入對硝基苯甲酸6 g，無水乙醇24 mL，逐漸加入濃硫酸2 mL，振搖使混合均勻，裝上附有氯化鈣乾燥管的球型冷凝器，油浴加熱回流80 min（油浴溫度控制在100~120℃）；稍冷，將反應液傾入到100 mL水中，抽濾；濾渣移至乳缽中，研細，加入5%碳酸鈉溶液10 mL（由0.5 g碳酸鈉和10 mL水配成），研磨5 min，測pH值（檢查反應物是否呈鹼性），抽濾，用少量水洗滌，乾燥，計算收率。

（三）對氨基苯甲酸乙酯的製備（還原）

A法：在裝有攪拌棒及球型冷凝器的250 mL三頸瓶中，加入35 mL水，2.5 mL冰醋酸和已經處理過的鐵粉8.6 g，開動攪拌，加熱至95~98℃ 反應5 min，稍冷，加入對硝基苯甲酸乙酯6 g和95% 乙醇35 mL，在激烈攪拌下，回流反應90 min。稍冷，在攪拌下，分次加入溫熱的碳酸鈉飽和溶液（由碳酸鈉3 g和水30 mL配成），攪拌片刻，立即抽濾（布氏漏斗需預熱），濾液冷卻後析出結晶，抽濾，產品用稀乙醇洗滌，乾燥得粗品。 　B法：在裝有攪拌棒及球型冷凝器的100 mL三頸瓶中，加入水25 mL，氯化銨0.7 g，鐵粉4.3 g，直火加熱至微沸，活化5 min。稍冷，慢慢加入對硝基苯甲酸乙酯5 g，充分激烈攪拌，回流反應90 min。待反應液冷至40℃左右，加入少量碳酸鈉飽和溶液調至pH 7~8，加入30 mL氯仿，攪拌3~5 min，抽濾；用10 mL氯仿洗三頸瓶及濾渣，抽濾，合併濾液，傾入100 mL分液漏斗中，靜置分層，棄去水層，氯仿層用5% 鹽酸90 mL分三次萃取，合併萃取液（氯仿回收），用40% 氫氧化鈉調至pH 8，析出結晶，抽濾，得Benzocaine粗品，計算收率。

（四）精製

將粗品置於裝有球形冷凝器的100 mL圓底瓶中，加入10~15倍（mL/g）50% 乙醇，在水浴上加熱溶解。稍冷，加活性碳脫色（活性碳用量視粗品顏色而定），加熱回流20 min，趁熱抽濾（布氏漏斗、抽濾瓶應預熱）。將濾液趁熱轉移至燒杯中，自然冷卻，待結晶完全析出後，抽濾，用少量50% 乙醇洗滌兩次，壓乾，乾燥，測熔點，計算收率。

（五）結構確證

1. 紅外吸收光譜法、標準物TLC對照法。

2. 核磁共振光譜法。

注意事項

1. 氧化反應一步在用5% 氫氧化鈉處理濾渣時，溫度應保持在50℃左右，若溫度過低，對硝基苯甲酸鈉會析出而被濾去。

2. 酯化反應須在無水條件下進行，如有水進入反應系統中，收率將降低。無水操作的要點是：原料乾燥無水；所用儀器、量具乾燥無水；反應期間避免水進入反應瓶。

3. 對硝基苯甲酸乙酯及少量未反應的對硝基苯甲酸均溶於乙醇，但均不溶於水。反應完畢，將反應液傾入水中，乙醇的濃度降低，對硝基苯甲酸乙酯及對硝基苯甲酸便會析出。這種分離產物的方法稱為稀釋法。

4. 還原反應中，因鐵粉比重大，沉於瓶底，必須將其攪拌起來，才能使反應順利進行，故充分激烈攪拌是鐵酸還原反應的重要因素。A法中所用的鐵粉需預處理，方法為：稱取鐵粉10 g置於燒杯中，加入2% 鹽酸25 mL，在石棉網上加熱至微沸，抽濾，水洗至pH 5~6，烘乾，備用。

2010版中國藥典修訂增訂內容

本品為對氨基苯甲酸乙酯。按乾燥品計算，含C9H11NO2不得少於99.0%。

【性狀】 本品為白色結晶性粉末；無臭，味微苦，隨後有麻痹感；遇光色漸變黃。 　本品在乙醇、三氯甲烷或乙醚中易溶，在脂肪油中略溶，在水中極微溶解；在稀酸中溶解。 　熔點 本品的熔點(附錄Ⅵ C)為88～91℃。

【鑑別】

(1) 取本品約0.1g，加氫氧化鈉試液5ml，煮沸，即有乙醇生成；加碘試液，加熱，即生成黃色沉澱，並發生碘仿的臭氣。

(2) 本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜(光譜集237圖)一致。

(3) 本品顯芳香第一胺類的鑑別反應(附錄Ⅲ)。

【檢查】 酸度 取本品1.0g，加中性乙醇(對酚酞指示液顯中性)10ml溶解後，加酚酞指示液2滴與氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)0.10ml，應顯淡紅色。

溶液的澄清度與顏色 取本品1.0g，加乙醇20ml溶解，溶液應澄清無色。

有關物質 取本品，加無水乙醇製成每1ml中含10mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取適量，加無水乙醇稀釋製成每1ml中含0.01、0.025、0.05和0.1 mg的溶液，作為對照溶液。照薄層色譜法(附錄Ⅴ B)試驗，吸取上述五種溶液各20μl，分別點於同一矽膠GF254薄層板上，以無水乙醇-三氯甲烷 (0.75∶99.25)為展開劑，展開後，晾乾，在紫外光燈(254nm)下檢視。供試品溶液如顯雜質斑點（如原點觀察到雜質斑點，應以雜質斑點計算），與對照溶液的主斑點比較，雜質總量不得過1.0%。

氯化物 取本品0.2g，加乙醇5ml溶解後，加稀硝酸3滴與硝酸銀試液3滴，不得立即發生渾濁。 　乾燥失重 取本品，置五氧化二磷乾燥器中乾燥至恆重，減失重量不得過0.5%(附錄Ⅷ L)。

熾灼殘渣 取本品1.0g，依法檢查(附錄Ⅷ N)，遺留殘渣不得過0.1%。

重金屬 取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查(附錄Ⅷ H第二法)，含重金屬不得過百萬分之十。

【含量測定】 取本品約0.35g，精密稱定，照永停滴定法(附錄Ⅶ A)，用亞硝酸鈉滴 　定液(0.1mol/L)滴定。每1ml亞硝酸鈉滴定液(0.1mol/L)相當於16.52mg的C9H11NO2。

【類別】 局麻藥。

【貯藏】 遮光，密封保存。

與安全套

Benzocaine經常被用作安全套的延時成分，但由於Benzocaine的提取難度較高，出於成本的考慮，很多condoms使用酒精等成分魚目混珠，容易引發過敏等症狀。

含有Benzocaine的安全套並不能和安全套一樣維持5年的有效期，需在常溫下儲存。