《Bcl-2與SIRT3通過整合細胞代謝-凋亡參與卵巢癌耐藥機制的研究》是依託吉林大學，由孫連坤擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Bcl-2與SIRT3通過整合細胞代謝-凋亡參與卵巢癌耐藥機制的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：孫連坤
- 依託單位：吉林大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
過表達Bcl-2引起的凋亡耐受是形成耐藥的機制之一,近來發現Bcl-2具有調節細胞代謝與凋亡的雙重作用。我們的實驗發現Bcl-2抑制劑S1能夠引起細胞糖酵解相關基因表達下調，而糖酵解抑制劑能夠提高S1誘導的細胞凋亡敏感性。提示抑制Bcl-2誘導細胞凋亡與代謝重編程有關。我們還發現卵巢癌耐藥細胞高表達Bcl-2，低表達線粒體去乙醯化酶SIRT3。作為線粒體蛋白乙醯化調節的主要因子，去乙醯化酶SIRT3活性依賴NAD+，參與了線粒體相關代謝途徑的調節。因此，我們推測抑制Bcl-2可能改變癌細胞代謝，活化SIRT3，SIRT3通過細胞糖酵解及線粒體氧化磷酸化途徑調控了細胞凋亡。為了驗證這一假設，我們觀察抑制Bcl-2誘導卵巢癌耐藥細胞凋亡時，糖代謝表型的改變。檢測SIRT3對代謝重編程及凋亡敏感性的影響，分析SIRT3與Bcl-2整合細胞代謝與凋亡的機制，為克服腫瘤耐藥提供新的思路。
結題摘要
過表達Bcl-2引起的凋亡耐受是形成耐藥的機制之一，近來發現Bcl-2具有調節細胞代謝與凋亡的雙重作用。癌細胞代謝重編程與凋亡耐受、惡性生長、無限複製及血管生成等其他癌症特徵標誌之間的關係引起人們的關注，靶向調控癌細胞代謝可能成為一種新型的抗癌治療手段。我們聚焦於人卵巢癌耐藥細胞SKOV3/DDP獨特的代謝模式，利用抗凋亡Bcl-2蛋白的抑制劑S1、ABT737，探討抗凋亡Bcl-2蛋白通過整合細胞凋亡和代謝，參與順鉑耐藥細胞代謝模式的調控機制。研究發現卵巢癌順鉑耐藥細胞高表達Bcl-2可能與較高水平的氧化與抗氧化平衡、代謝重編程有關。Bcl-2抑制劑ABT737可能通過干擾卵巢癌耐藥細胞的糖代謝、線粒體氧化磷酸化，影響氧化與抗氧化平衡等，導致線粒體功能障礙，增加了卵巢癌耐藥細胞順鉑凋亡敏感性。SIRT3可能通過調節糖酵解關鍵酶HK-II在細胞中的定位，參與了Bcl-2抑制劑S1對卵巢癌細胞凋亡和代謝的調控; SIRT3可能是卵巢癌治療過程中的新靶點，通過調節人卵巢癌細胞葡萄糖代謝過程，可發揮促進細胞死亡的作用。在二甲雙胍的抗腫瘤過程中，去乙醯化酶SIRT3 通過擾亂線粒體功能造成能量應激等，形成能量應激-SIRT3 正反饋環路發揮促進凋亡作用。本研究針對腫瘤耐藥細胞和非耐藥細胞之間的代謝差異，提出了靶向抗凋亡Bcl-2蛋白的抑制劑S1、ABT737聯合糖酵解抑制劑和增加化療藥物敏感性的新構想，為改善卵巢癌等惡性腫瘤的治療提供理論依據。
