《Bax介導的Akt信號通路在卵巢癌鉑類耐藥中的機制研究》是依託四川大學，由聶春來擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Bax介導的Akt信號通路在卵巢癌鉑類耐藥中的機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：聶春來
- 依託單位：四川大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
卵巢癌是發病率很高的婦科腫瘤，多療程化學治療是卵巢癌治療的基本原則，其中鉑類藥物是卵巢癌治療的首選藥物，但是卵巢癌對化療藥物的耐藥是造成治療失敗的主要原因之一。因此，研究卵巢癌順鉑耐藥的機制具有重要意義。本項目首次發現耐藥卵巢癌細胞凋亡中，Akt的去磷酸化受到Bax的調節，Bax的RNAi抑制了Akt的去磷酸化。這些結果顯示可能在卵巢癌順鉑耐藥中存在一條新的信號通路-Bax調控Akt介導的腫瘤細胞凋亡。本項目在前期基礎上主要運用蛋白組，免疫共沉澱，基因干擾，基因過表達和螢光能量共振轉移技術，結合細胞凋亡和免疫組化技術探討Bax-Akt信號通路在卵巢癌順鉑耐藥中的作用和調控機理。本項研究預計能闡明Bax調控Akt活性的分子機制。這個通路分子機制的研究能為卵巢癌臨床治療提供更好的理論根據。
結題摘要
卵巢癌中婦科腫瘤中危害最大的癌症之一。順鉑類藥物是治療卵巢癌的關鍵化療藥物。但是化療一個重要的考驗就是腫瘤對化療藥具有耐藥性。這樣，研究如何克服腫瘤耐藥性，或者尋找低毒，有效的腫瘤藥是腫瘤研究的新方向。最近有文章顯示Akt和Bcl-2家族蛋白在腫瘤耐藥中具有重要作用，因此我們著重研究二者相互作用在腫瘤治療中的作用。我們首次發現砷酸鹽首先激活JNK信號通路，JNK接著激活Bim的轉錄表達。Bim的表達啟動caspase-3激活，激活的caspase-3通過PP2A的作用去磷酸化Akt，導致Akt的失活。Akt的失活又進一步增強caspase-3的活性。這個caspase-3-PP2A-Akt反饋環是砷酸鹽分子機制的關鍵。這樣，細胞記憶體在Bim-Akt這樣一個新的信號通路。同樣，我們也次顯示Smac能調控Bax的活性。申請人的研究表明，棉酚一方面直接和Bcl-xL或者Bcl-2結合，釋放Bax，激活下游凋亡通路；另一方面，棉酚還通過Akt-p53信號通路激活Smac釋放，Smac的釋放上調Bax的激活，進一步增強凋亡效應。這兩個方面的作用從而導致棉酚能克服細胞耐藥誘導腫瘤細胞凋亡。我們的研究還首次顯示樺木酸能夠誘導耐藥卵巢癌細胞株凋亡，並且揭示了樺木酸介導細胞死亡的分子機理，提出樺木酸通過JNK和Akt協同作用激活Puma的表達。這些工作對於臨床上使用藥物來克服腫瘤耐藥提供了理論依據。
