《BMP信號通路介導的鐵代謝調節在肺動脈高壓中的作用》是依託中南大學，由李瑩擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：BMP信號通路介導的鐵代謝調節在肺動脈高壓中的作用
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：李瑩
- 依託單位：中南大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
肺動脈高壓（PAH）是心血管疾病防治的一大難題。近年研究發現，鐵缺乏參與低氧性肺高壓發生髮展，也普遍存在於特髮型患者，補鐵可改善其症狀，提示鐵在PAH發病中扮演重要角色。但是鐵缺乏的原因及如何參與PAH進程尚不清楚。已知hepcidin是鐵代謝調節的關鍵蛋白，其表達受骨形成蛋白（BMP）調控，後者正是PAH關鍵蛋白之一。預實驗發現PAH大鼠肝臟BMP6和hepicidin表達顯著上調。因此，我們推測PAH時BMP信號通路通過上調hepcidin而引起鐵缺乏。此外，鐵具有較強的氧化還原活性，在調節血管內皮功能中具有重要作用。我們推測，鐵缺乏可造成肺血管內皮氧化應激水平升高，功能受損，引起PAH。本研究著眼於鐵代謝的上下游，從細胞分子、血管組織及整體動物水平研究BMP信號通路對鐵代謝的調節機制及鐵缺乏對肺血管內皮功能的影響，力求闡明PAH鐵代謝紊亂的機制，為補鐵治療新策略提供理論依據。
結題摘要
肺動脈高壓（PAH）是心血管疾病防治的一大難題。近年研究發現，鐵缺乏參與低氧性肺高壓發生髮展，也普遍存在於特髮型患者，補鐵可改善其症狀，提示鐵在PAH發病中扮演重要角色。但是鐵缺乏的原因及如何參與PAH進程尚不清楚。已知hepcidin是鐵代謝調節的關鍵蛋白，其表達受骨形成蛋白（BMP）調控，後者正是PAH關鍵蛋白之一。預實驗發現PAH大鼠肝臟BMP6和hepicidin表達顯著上調。因此，我們推測PAH時BMP信號通路通過上調hepcidin而引起鐵缺乏（假說一）。此外，鐵具有較強的氧化還原活性，在調節血管內皮功能中具有重要作用。我們推測，鐵缺乏可造成肺血管內皮氧化應激水平升高，功能受損，引起PAH（假說二）。針對第一個研究假說，我們以低氧性肺高壓大鼠為模型證實：1. 低氧性肺高壓大鼠血清鐵水平顯著下調，鐵代謝紊亂；2. 免疫組化結果顯示，低氧性肺高壓大鼠肝臟Hepcidin表達明顯增高； 3. Westernblot實驗顯示，低氧性肺高壓大鼠肝臟BMP6表達上調；4. 低氧誘導肝細胞中BMP6、hepcidin表達顯著上調，BMPR2表達無明顯變化；5. BMPR2siRNA干擾抑制BMP6誘導的肝細胞Hepcidin表達上調。證實低氧性肺高壓大鼠鐵代謝紊亂，可能與肝臟BMP6/hepcidin表達上調有關；BMP6調節肝細胞hepcidin表達依賴於BMPR2受體途徑。針對第二個研究假說我們以肺血管內皮細胞為研究對象，開展一系列研究，獲得如下結果：1. 去鐵胺誘導肺動脈內皮細胞ROS的生成；2.鐵抑制低氧誘導肺動脈內皮細胞ROS的生成；3.去鐵胺誘導肺動脈內皮細胞凋亡；4.鐵抑制低氧誘導肺動脈內皮細胞凋亡；5.鐵劑對低氧誘導肺動脈平滑肌細胞凋亡無顯著影響；6.鐵抑制低氧誘導的肺動脈平滑肌細胞增殖。證實鐵離子缺乏可能通過上調PAECs活性氧水平，促進內皮細胞凋亡及PASMCs增殖而參與低氧性肺高壓血管損傷。總之，本研究著眼於鐵代謝的上下游，從細胞分子、血管組織及整體動物水平初步闡明了BMP信號通路對鐵代謝的調節機制及鐵缺乏對肺血管內皮功能的影響，為補鐵治療新策略提供了理論依據。
