《BDNF-TrkB信號轉導動力學在阿爾茨海默症治療中的研究》是依託清華大學，由郭煒擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：BDNF-TrkB信號轉導動力學在阿爾茨海默症治療中的研究
- 依託單位：清華大學
- 項目負責人：郭煒
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
近年來基於“降低毒素”研發策略的阿爾茨海默症新藥研發紛紛失敗，為此我們提出了針對病理生理學的神經修復和保護的策略，BDNF由於介導突觸修復和神經元存活的功能而在阿爾茨海默症的治療研究中極具吸引力。我們前期的工作表明BDNF通過其受體TrkB介導的持續性信號轉導動力學效應能夠進一步增強這些功能，本項目中我們將研究這種增強功能在阿爾茨海默症治療中的作用。首先，通過建立阿爾茨海默症細胞模型來驗證這種增強作用 ，並利用BDNF-TrkB下游激酶通路的抑制劑和最新的光控信號分子工具來研究精細的時間調控機制；第二，我們將在阿爾茨海默症的模型動物中建立持續性信號轉導動力學的體內範式來進一步驗證這種增強效果；最後，我們將嘗試對已知的TrkB的激動劑進行篩選，以期尋找能夠直接誘導TrkB持續激活的分子作為潛在的藥物靶點。
結題摘要
由於近年來基於“降低毒素”研發策略的阿爾茨海默症（Alzheimer’s disease, AD）新藥研發紛紛失敗，我們提出了BDNF介導的對AD病理生理學中的神經/突觸損傷進行神經修復和保護的治療策略。本項目是研究BDNF-TrkB介導的持續性信號轉導動力學效應在阿爾茨海默症治療中的作用。我們預期使用光控激活TrkB分子工具或者TrkB的激動劑來研究持續性TrkB信號轉導動力學效應在阿爾茨海默症治療中的增強效果，並在體內進行驗證。然而，在實際研究過程中發現光控激活TrkB分子工具在我們的實驗系統中工作非常不穩定，並且經過多次嘗試和最佳化，也未達到預期效果，因此本項目主要使用了新獲得TrkB激動性抗體（TrkB agonistic antibodies, 簡稱TrkB-agoAbs）來進行相關研究。我們首先對這些激活性抗體進行了TrkB信號轉導動力學的研究，發現TrkB-agoAbs相比BDNF能夠引起持續更久的TrkB信號激活。第二，TrkB-agoAb除了能夠激活TrkB及其下游信號通路外，還能和BDNF一樣，促進神經樹突發育和增強LTP。第三，我們建立了體外AD研究模型，並利用該模型對TrkB-agoAb的效果進行了驗證，發現TrkB-agoAb能夠和BDNF一樣挽救Aβ造成的海馬神經元細胞死亡。最後，我們利用APP-PS1的AD小鼠模型，對其中一個TrkB-agoAb的體內藥效進行了驗證，結果表明通過尾靜脈注射給藥，在正常劑量下，有足夠有效濃度的藥物通過血腦屏障進入體內，半衰期約為一周；通過行為學分析，我們發現TrkB-agoAb能夠有效的挽救APP-PS1小鼠在水迷宮和新物體識別試驗中表現出的腦認知能力受損。通過以上研究，我們找到了一種能夠直接誘導TrkB持續激活的分子作為藥物候選，具有潛在的套用於AD臨床治療的價值。
