《BCL11B在蕈樣肉芽腫細胞凋亡抵抗中的作用及其機制》是依託北京大學，由塗平擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：BCL11B在蕈樣肉芽腫細胞凋亡抵抗中的作用及其機制
- 項目負責人：塗平
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
BCL11B是新近發現的抑制性轉錄因子，在T細胞發育中十分重要，可以抑制胸腺細胞的凋亡。但其在成熟T細胞及其疾病中的作用尚不清楚。本課題組前期研究發現：BCL11B基因高表達於蕈樣肉芽腫(MF)皮損中腫瘤性的T細胞上，且表達量隨著疾病的進展而增加。MF是最常見的皮膚T細胞淋巴瘤，其發生髮展的機制尚不清楚。近年來MF細胞對凋亡的抵抗被認為是腫瘤發展的重要原因。我們的前期研究提示BCL11B與MF疾病進展的關係。本項目擬以MF細胞係為體外研究模型，通過基因轉導過表達及敲減BCL11B的表達，觀察其對細胞增殖、凋亡的影響，以及體外、體內腫瘤形成的影響；並進一步闡明BCL11B影響MF細胞凋亡的通路及分子機制，證實BCL11B與靶基因啟動子結合後，通過其蛋白質N端招募組蛋白乙醯化酶，抑制靶基因啟動子活性，誘導MF細胞凋亡抵抗，促進疾病進展。本研究將為闡明MF的發病機制、開發靶向藥物提供重要理論基礎
結題摘要
由於發病機制不甚清楚，進展期皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL）尚缺乏有效的治療手段。組蛋白去乙醯化酶抑制劑（HDACi）是一種可用於進展期、難治性CTCL治療的較新型藥物，但客觀反應率較低且藥物療效難以預測。本課題組前期研究發現，與良性炎症性皮膚病相比，蕈樣肉芽腫（MF）皮損中T細胞分化發育關鍵調控蛋白BCL11B的表達異常升高。本研究旨在探索CTCL中B細胞白血病/淋巴瘤11B（BCL11B）表達水平與HDACi治療反應間的關係及其內在機制，尋找可用於HDACi療效預測的分子標記，探索CTCL治療新靶點。本研究主要從以下五個方面進行了研究並取得相應結果：1. BCL11B表達水平與CTCL細胞系對HDACi敏感性間關係研究。7株CTCL細胞系間BCL11B表達水平差異顯著，BCL11B高表達細胞系（H9、Hut78、HH）對SAHA誘導凋亡作用的敏感性顯著高於低表達組（Myla、MJ、PB2B、Sz4）。2. 證實抑制BCL11B表達與HDACi處理具有協同促凋亡作用。H9、HH敲減BCL11B後，細胞活力顯著下降，凋亡率顯著升高，且細胞對SAHA凋亡誘導作用的敏感性增加。3. 證實H9中存在BCL11B與HDAC1/2的結合結構，該結構對BCL11B高表達細胞系的生存及凋亡抵抗具有重要作用。4. BCL11B與HDAC共同調控下游凋亡相關基因分析研究。表達譜晶片分析篩選出261個表達顯著升高的基因，進行GO及KEGG通路分析證實差異基因主要富集在細胞凋亡與周期、細胞分解代謝調控等通路。5. MF皮損中BCL11B表達水平與HDACi臨床療效間的關係研究。檢測46例MF皮損標本，T3期皮損BCL11B mRNA水平顯著高於T1/2期，且採用伏立諾他單藥治療至少6個月的4例患者中，BCL11B表達水平高者（1例）治療3月後疾病達到部分緩解（PR），BCL11B表達水平低者（3例）治療無效。因此，本研究的科學意義在於證實了 BCL11B介導的表觀遺傳抑制對BCL11B高表達CTCL細胞系的生存及凋亡抵抗具有重要意義，同時也是HDACi治療的重要靶點。CTCL患者皮損中BCL11B的表達水平可能作為HDACi的療效預測指標。
