《BCAS2功能與白內障致病機制》是依託華中科技大學，由劉木根擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：BCAS2功能與白內障致病機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：劉木根
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
BCAS2是一個從乳腺癌細胞中克隆的人類新基因，目前研究甚少。我們最近通過酵母雙雜交等實驗，發現HSF4可以和BCAS2相互作用，而導致白內障的幾個HSF4突變，可以上調BCAS2表達，提示BCAS2在白內障發生過程中可能具有重要功能。在本項目中我們將研究BCAS2在晶狀體中的時空表達，探討BCAS2在晶狀體發育關鍵時期的作用；分析BCAS2與HSF4相互作用的關鍵序列，闡明這種相互作用的生物學意義；分析HSF4致病突變對這種作用的影響；分析HSF4、BCAS2和RAF/ERK/MEK的關係，及其對晶狀體細胞增殖、分化和凋亡，以及發育的意義；分析HSF4與BCAS2的調控關係，以及BCAS2對HSF4調控的下游基因表達的影響。我們的研究可能發現一條晶狀體發育調控新途徑，對於理解白內障發生的分子病理機制，尋找新的白內障預防和治療方法，具有重要的理論意義和潛在的套用價值。
結題摘要
前期我們研究白內障致病基因HSF4的功能及其突變引起白內障發生的分子機制，套用酵母雙雜交方法發現BCAS2可與HSF4相互作用。BCAS2是一個轉錄激活因子，可增強雌激素介導基因表達。最近的工作發現它可以負調控p53並具有保護抗凋亡的功能。本項目探索BCAS2和HSF4相互作用的生理學意義，研究BCAS2在晶狀體分化和發育過程中的作用以及白內障發生的病理機制。我們的研究首次發現BCAS2在晶狀體上皮細胞和弓形區表達，提示該基因可能在晶狀體分化過程中發揮重要作用；研究這兩個蛋白相互作用的分子機制，確定HSF4的HRA/B和DHR及BCAS2的CC結構域，是兩個蛋白相互作用的關鍵結構域；對BCAS2與HSF4相互作用的生物學意義進行研究，發現過表達BCAS2顯著抑制HSF4的轉錄活性，而干擾BCAS2則促進HSF4對下游基因的表達；進一步研究發現BCAS2能夠在蛋白層次上下調HSF4；發現HSF4參與RAD51介導的DNA損傷修復途徑，而BCAS2能夠抑制HSF4對RAD51的轉錄激活能力，提示HSF4/BCAS2可能參與晶狀體細胞中的DNA 損傷修復途徑；首次發現HSF4能夠上調HMOX-1，而BCAS2可抑制HSF4的這一功能，表明HSF4/BCAS2具有抗氧化功能，提示我們在晶狀體細胞中發現了一條新的具有抗氧化脅迫的信號途徑；為更進一步研究BCAS2在晶狀體細胞的功能和分子機制，我們還構建了BCAS2基因敲除的斑馬魚模型。我們的研究為深入研究BCAS2在晶狀體細胞分化、發育、晶狀體正常功能維持，以及白內障形成過程中的作用及其分子機制，探索白內障潛在的預防和治療手段打下良好基礎。
