《BAP1/BARHR複合物在胰腺癌同源重組修復中的作用及機制研究》是依託上海交通大學，由龔自華擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：BAP1/BARHR複合物在胰腺癌同源重組修復中的作用及機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：龔自華
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
DNA斷裂能夠誘導同源重組（HR）修復，從而保持基因組的完整性。HR修復缺陷在人類癌症（包括胰腺癌）患者中普遍存在，且HR缺陷患者套用多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制劑能夠導致癌細胞的合成致死。我們前期發現，BARHR與BAP1形成複合物，並參與HR修復過程，在一些胰腺癌細胞中存在BARHR與BAP1表達下調。我們推測在胰腺癌中可能存在BAP1和BARHR突變從而導致蛋白功能缺失，引起HR修復缺陷，從而促進胰腺癌的發生髮展。本研究通過一系列互補實驗，包括蛋白與蛋白相互作用分析、HR修複分析、裸鼠移植瘤和基因敲除鼠等，明確BAP1/BARHR複合體在HR修復以及胰腺癌發生髮展的具體分子作用，並評估BAP1和BARHR缺失聯合PARP 抑制劑處理是否能夠導致胰腺癌細胞的合成致死。本研究的完成，將有助於發現HR缺陷的胰腺癌患者的分子標誌物，同時鑑定出受益於PARP抑制劑的胰腺癌亞群。
結題摘要
胰腺癌患者中存在同源重組（homologous recombination，HR）修復功能的缺陷，除BRCA1，BRCA2外，參與HR修復功能的其他基因可能在胰腺癌中存在突變或功能失調。最近的研究發現， BAP1基因突變患者患胰腺癌風險更高。本課題的研究表明 BAP1及BAP1相互作用蛋白（BAP1-associated protein required for homologous recombination，BARHR）參與了 HR修復功能。套用CRISPR/Cas9技術構建的BAP1和BARHR的基因敲除胰腺癌細胞株顯示HR修復功能的缺陷。進一步研究發現BAP1和BARHR相互作用位點是其參與HR修復功能的重要基礎。研究結果顯示BAP1和BARHR在胰腺導管腺癌組織內呈現低表達，其表達水平和胰腺導管腺癌產生及發展可能具有一定相關性。意外的發現是去泛素化酶BAP1抑制BARHR的泛素化，為後期的機制研究提供新的思路。總之，我們的研究結果揭示了BAP和BARHR在胰腺癌HR修復缺陷中的分子機制，從而為胰腺癌的治療手段提供了新的研究策略。
