Axin和Tankyrase2調節糖代謝的機理

《Axin和Tankyrase2調節糖代謝的機理》是依託廈門大學，由李勤喜擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：Axin和Tankyrase2調節糖代謝的機理
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：李勤喜
• 依託單位：廈門大學

項目摘要

Axin是一個多功能蛋白，參與調控Wnt、TGF-beta、JNK和p53等信號通路。Tnks2（Tankyrase2）是PARP家族的一個成員，目前研究表明敲除Tnks2會導致小鼠個體變小、體重減輕。最近我們發現Axin能與Tnks2相互作用，且二者在細胞內的定位一致；用siRNA抑制Axin或Tnks2的表達，細胞對胰島素的敏感性降低；胰島素耐量實驗表明Tnks2敲除小鼠對胰島素的敏感性降低；實時螢光PCR結果表明Tnks2敲除小鼠體內參與糖代謝的幾個關鍵酶的mRNA水平降低，我們的這些研究表明Axin和Tnks2可能通過相互作用參與了機體糖代謝的調節，這也可能是造成Tnks2敲除小鼠出現上述表型的原因。在該項目中我們擬通過分子生物學、細胞生物學及動物實驗深入研究Axin和Tnks2調節糖代謝的機理，有望闡明Tnks2敲除小鼠出現異常表型的分子機制。

結題摘要

在胰島素刺激下由GLUT4介導的葡萄糖的攝入在整個機體的糖代謝中起關鍵作用。因此GLUT4的調節紊亂會導致糖尿病。但胰島素通過調節GLUT4調控糖代謝的機理目前仍不明確。Axin是一個多功能蛋白，參與調控Wnt、TGF-beta、JNK和p53等信號通路。TNKS2（Tankyrase2）是PARP家族的一個成員，目前研究表明敲除TNKS2會導致小鼠個體變小、體重減輕。我們首先發現Axin能與Tnks2相互作用，且二者在細胞內的定位一致；用siRNA抑制Axin或TNKS2的表達，細胞對胰島素的敏感性降低；胰島素耐量實驗表明Tnks2敲除小鼠對胰島素的敏感性降低；進一步研究表明Axin通過和TNKS2（ADP-ribosylase tankyrase 2）及驅動蛋白KIF3A相互作用形成三聚體，在胰島素刺激的GLUT4的轉運中起重要作用。特異性敲低三聚體中的任何一個成分都能減弱胰島素刺激的GLUT4向細胞膜的轉位。TNKS2-/-小鼠對胰島素的敏感性降低，進食後的血糖濃度明顯高於野生型小鼠。細胞在缺乏胰島素的情況下Axin、TNKS和KIF3A與GLUT4共同定位在高爾基體上。進一步研究表明用胰島素處理細胞可以抑制TNKS的ADP-核糖化酶的活性導致Axin和TNKS自身的ADP-核糖化降低，從而抑制了二者的泛素化降解，使Axin、TNKS和KIF3A形成的複合體更加穩定。抑制胰島素信號通路中的激酶AKT的活性能削弱胰島素對該複合體的穩定作用。我們的研究揭示了一個包括驅動蛋白在內的蛋白複合體，該複合體在胰島素刺激的GLUT4向細胞膜的轉位中起重要作用。