Aurka激酶影響泡狀棘球蚴生長發育的分子機制

《Aurka激酶影響泡狀棘球蚴生長發育的分子機制》是依託廈門大學，由劉凡擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：Aurka激酶影響泡狀棘球蚴生長發育的分子機制
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：劉凡
• 依託單位：廈門大學

項目摘要

泡狀棘球蚴病是一種危害嚴重的致死性寄生蟲病，由泡球蚴在人體內呈腫瘤樣浸潤遷移生長引起。Aurka是一類高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，在細胞分裂中發揮重要作用。我們前期研究發現泡球蚴存在Aurka同源分子，其可與泡球蚴p53的同源分子Emp53結合，而Emp53存在潛在的Aurka磷酸化位點。本項目將以體外泡球蚴培養系統作為實驗模型，利用前期建立的lenti-virus基因干擾系統並綜合運用細胞、免疫及分子生物學手段，明確泡球蚴Aurka與p53的作用關係，闡明Aurka-p53信號通路關鍵分子在泡球蚴細胞增殖、分化過程中的作用，分析Aurka對AKT和GSK-3β等激酶的影響，揭示Aurka影響泡球蚴生長發育的分子機制。在此基礎上分析Aurka小分子抑制劑作為治療泡球蚴病候選藥物的可行性。本項目將為泡球蚴生長發育的分子機制研究提供新的視野和思路，同時有助於泡球蚴病新藥物靶點的發現。

結題摘要

泡球蚴病（Alveolar echinococcosis, AE）是一種嚴重危害人類健康的致死性寄生蟲病，是我國目前重點防治的寄生蟲病之一。泡球蚴記憶體在一類具有無限增殖能力和分化潛能的成體幹細胞——生髮細胞。泡球蚴在人體內類似腫瘤樣生長發育生長發育、侵潤宿主組織和轉移，都以生髮細胞為基礎。對生髮細胞功能調控機制的研究有助於深入理解泡球蚴生長發育的分子機理，同時對探索新的泡球蚴病藥物治療靶點具有重要意義。 本項目中，我們克隆並鑑定了泡球蚴極光激酶（AURK）的同源分子EmAURKA和EmAURKB。EmAURKA和EmAURKB具有保守的AURK功能域，具有激酶活性，且RxT motif中的蘇氨酸位點是其行使激酶功能所必需。泡球蚴兩種AURK均在增殖的生髮細胞中特異高表達，消除生髮細胞後EmAURKA和EmAURKB表達降低。泡球蚴AURKs可與Emp53相互作用，而後者在生髮細胞中特異表達，且在生髮細胞增殖和維持中可能發揮重要作用。進一步研究發現，AURK-p53信號通路參與調控生髮細胞有絲分裂進程。利用小分子抑制劑MLN8237抑制泡球蚴AURKs活性後，生髮細胞有絲分裂過程中染色質排列異常，組蛋白Histone H3磷酸化水平下調，染色質不能正常分裂，導致多核細胞產生。抑制劑處理早期，有絲分裂異常的同時p53表達上調，可激活檢測點相關通路誘導生髮細胞衰老死亡。隨後生髮細胞數目顯著降低，生髮細胞群被特異消除，最終泡球蚴生長發育受到抑制。 本項目從泡球蚴成體幹細胞——生髮細胞的有絲分裂進程調控角度入手，重點分析了泡球蚴極光激酶AURK-p53信號通路在生髮細胞增殖分裂以及維持中的作用，有助於加深理解泡球蚴在宿主體內生長發育的機理。同時我們發現小分子抑制劑MLN8237可特異消殺生髮細胞群，體外培養和小鼠體內的泡球蚴生長發育均受到抑制，提示AURK可成為極具潛力的藥物靶點。這為今後新型泡球蚴病的藥物研發提供理論基礎，為我國的泡球蚴病防治提供新思路。