《Annexin A1在頭頸鱗癌EGF相關ERK/MAPK信號通路中的作用機制》是依託上海交通大學，由鐘來平擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Annexin A1在頭頸鱗癌EGF相關ERK/MAPK信號通路中的作用機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：鐘來平
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
本課題組先前建立了口腔黏膜上皮細胞體外癌變模型，再用比較蛋白質組學的方法發現Annexin A1隨著細胞癌變而表達下降，獲得體內外細胞和組織水平的驗證；並發現其表達高低與口腔鱗癌的分化程度相關，分化程度越差，Annexin A1表達越低；經Annexin A1過表達干預可降低癌細胞的增殖和成瘤能力，癌細胞分化變好，並使ERK磷酸化升高；Annexin A1的磷酸化也受到EGFR干預的影響。但經文獻複習，發現Annexin A1在腫瘤EGF/ERK/MAPK信號通路中有許多未知之處，具有深入研究的價值。本研究旨在採用分子干預和體內外實驗相結合的手段，以EGF相關的ERK/MAPK信號通路為切入點，探索Annexin A1在頭頸鱗癌發展中可能抑制EGF/ERK/MAPK信號通路的作用機制，並評價Annexin A1在頭頸鱗癌中的預後預警作用及作為藥物靶標的潛能，為頭頸鱗癌的個體化治療提供依據。
結題摘要
本項目採用比較蛋白質組學的方法，篩選出口腔黏膜上皮細胞體外癌變模型中，隨著細胞癌變表達下降的Annexin A1，通過體內外細胞和組織學水平的驗證，證實Annexin A1在口腔鱗癌中表達顯著下降，並且與口腔鱗癌的病理分化程度顯著相關，病理分化越差，Annexin A1的表達越低。同時結合臨床隨機對照試驗，回顧性發現病理中低分化的低表達Annexin A1患者，可以從TPF誘導化療中生存獲益。通過體外干預Annexin A1的表達，發現干擾Annexin A1可促進口腔鱗癌細胞的增殖，過表達Annexin A1可抑制口腔鱗癌細胞的增殖及裸鼠體內成瘤，病理分化程度變好。通過檢測口腔鱗癌細胞中EGFR磷酸化及EGFR相關信號通路EGFR/AKT、EGFR/MAPK通路中相關分子的表達及磷酸化情況，發現在口腔鱗癌中Annexin A1表達下調後兩條信號通路均被激活，Annexin A1的表達下調後EGFR蛋白磷酸化水平提高，同時AKT和ERK1/2的磷酸化水平也有相應的提高。在AKT信號通路中，Annexin A1表達下調後AKT上游的PDK1磷酸化水平和下游的c-RAF的磷酸化也有明顯的提高，但是細胞內cyclin D1的表達未受到Annexin A1水平的影響。在MAPK信號通路中，當Annexin A1的表達水平下調後ERK上游c-RAF的磷酸化升高，其下游的MSK1的表達上調。通過干預口腔鱗癌細胞系中的Annexin A1表達聯合多西他賽、順鉑、5氟尿嘧啶藥物處理，發現Annexin A1表達下調後口腔鱗癌細胞對化療藥物更加敏感，細胞中凋亡直接相關蛋白PARP和caspase3活性片段的表達升高，這可能是Annexin A1表達下調後對TPF抗腫瘤藥物敏感的原因，為Annexin A1作為頭頸鱗癌預測性標誌物選擇個體化治療方案提供了研究基礎。
