《AngII/ARB通過AngIIR/cAMP/PKA途徑影響骨質疏鬆進程研究》是依託浙江大學，由周益擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：AngII/ARB通過AngIIR/cAMP/PKA途徑影響骨質疏鬆進程研究
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：周益
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
在骨質疏鬆原因中，腎素血管緊張素系統（RAS）、血管緊張素II（AngII）及產生的低Ca2+狀態扮演重要角色。雖研究表明血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）有提升機體骨量作用，但確切機理尚不清楚。AngII/ARB共同的作用靶點是血管緊張素II受體（AngIIR）。AngIIR是G蛋白偶聯受體，其活化可產生多種信號分子。預實驗結果證實cAMP是重要信號分子之一。據此我們推斷RAS活化產生的低Ca2+狀態、腺磷酸環化酶5/6活化、cAMP、PKA通路，及低Ca2+/高cAMP狀態下成骨/破骨之間的失耦聯（RANK-RANKL系統），在AngII/ARB-AngIIR效應機制中起到重要作用。為證實假說，本課題從器官、細胞及分子水平，首次研究AngIIR/cAMP/PKA途徑及其下游事件對骨質疏鬆的影響，以為骨質疏鬆患者治療提供一個新的藥物靶點。
結題摘要
骨質疏鬆導致的骨量減少是影響義齒修復及種植體植入的重要因素。在骨質疏鬆原因中，腎素血管緊張素系統（RAS）激活及產生的血管緊張素II（AngII）扮演重要角色。雖研究表明血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）有提升機體骨量作用，但確切機理尚不清楚。已知AngII/ARB共同的作用靶點是血管緊張素II受體（AngIIR）。AngIIR是G蛋白偶聯受體，其活化可產生多種信號分子。預實驗結果顯示cAMP是重要信號分子之一。據此，我們推斷RAS活化產生的低Ca2+狀態、腺磷酸環化酶5/6活化、cAMP、PKA通路、低Ca2+、及高cAMP狀態下RANK-RANKL系統的改變，在AngII/ARB-AngIIR效應機制引起或加快骨質疏鬆進程中起到重要作用。因此本課題的研究內容為：（1）明確AngII對骨骼系統的危害，並深入探討AngII-AngIIR效應機制在誘發和加速骨質疏鬆進程中的具體機制。（2）明確ARB對骨骼系統的積極作用，同時深入探討ARB在維繫機體骨穩態過程中的潛在分子機制。（3）揭示ARB具有拮抗AngII誘導/加速骨質疏鬆進程的作用，同時深入探討兩者之間共同調控的關鍵分子及信號轉導途徑。通過三年研究, （1）構建了ANG-/RN-、ANG+/RN-、ANG-/RN+、ANG+/RN+ C57BL/6J轉基因小鼠。分析ANG+/RN+小鼠的血壓變化，明確RAS活化及其產生的AngII可誘導骨質疏鬆進程；（2）構建了骨質疏鬆繼發高血壓小鼠模型，明確AngII所誘導的高血壓狀態可加速骨質疏鬆進程。明確ARB可拮抗AngII的骨生物學效應。（3）分離培養了（OB/OC），明確Ca2+濃度改變、AC5/6活化、cAMP、PKA通路及RANK-RANKL系統在AngII-AngIIR效應機制及下游事件的作用。研究結果將為高血壓影響骨質疏鬆的發生和發展提供一定的理論基礎，可為骨質疏鬆繼發高血壓患者的預防和治療提供藥物作用靶點。
