《Akt磷酸化Prohibitin介導其線粒體轉位促進膀胱癌的增殖》是依託中山大學，由劉卓煒擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Akt磷酸化Prohibitin介導其線粒體轉位促進膀胱癌的增殖
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：劉卓煒
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
膀胱癌是泌尿系統最常見的惡性腫瘤之一，但是膀胱癌發生及進展機制目前尚未清楚。Prohibitin(PHB)具有抑制增殖作用，一直被認為是腫瘤抑制基因。但是，本實驗室發現，在膀胱癌患者的癌組織中PHB表達上調；深入研究顯示，Akt通過磷酸化PHB上的絲氨酸來介導表達上調的PHB定位於線粒體內膜。使用PI3K/Akt通路抑制劑抑制Akt的活性可以去除PHB蛋白內絲氨酸位點被磷酸化，也同時促使線粒體內的PHB向細胞核內轉移，導致細胞增殖被抑制。由此，我們提出假設：Akt磷酸化PHB介導其線粒體轉位並促進膀胱癌細胞增殖。本項目擬採用免疫共沉澱、位點突變、激酶分析等手段以及大量分析膀胱癌的臨床樣本，獲得Akt 直接磷酸化PHB介導其嵌入線粒體的可靠證據。建立體外細胞模型和原位膀胱移植瘤動物模型，揭示PHB促進腫瘤發生髮展的機制，為確立PHB 作為膀胱癌預後指標和治療新靶點提供科學依據。
結題摘要
惡性腫瘤是目前威脅著人類健康最危險的疾病之一，且少有早期診斷的標誌物。其中在世界範圍內，膀胱癌發病率位居惡性腫瘤的第九位，膀胱癌的發生及進展過程複雜，既有內在的遺傳因素，又有外在的環境因素，具體的機制仍未清楚。雖已有研究證明Prohibitin (PHB) 與腫瘤的發生髮展相關，我們的前期實驗研究也證明PHB與膀胱尿路上皮癌的發生髮展密切相關，但PHB在膀胱尿路上皮癌中的具體作用及機制尚未清楚。本課題組首次系統性的研究了PHB對膀胱尿路上皮癌細胞增殖的影響及其調控的分子機制。 我們課題組通過對PHB與膀胱尿路上皮癌患者臨床預後關係的分析證實PHB與膀胱尿路上皮癌患者預後密切相關。內源性Akt能直接調控PHB在Thr258位點的磷酸化。此外，組成性激活的PHB-T258D不但能顯著誘導細胞增殖甚至能抵消掉使用Akt抑制劑處理後對細胞增殖的抑制作用。因此我們在本研究中首次證明，通過PI3K/Akt通路PHB在Thr258位點受到磷酸化，從而獲得促進細胞增殖的能力。 本研究首次在膀胱尿路上皮癌中確定了PHB作為Akt磷酸化的真正底物。我們的研究結果表明，Akt在Thr258位點磷酸化PHB，這種修飾促進PHB定位於線粒體，從而引起腫瘤細胞增殖，證明了PHB是膀胱尿路上皮癌的發生髮展過程中的一種非常重要的調節分子。為確立PHB作為膀胱尿路上皮癌病人預後指標和治療新靶點提供科學依據。
