Ahi1蛋白功能抑制引起抑鬱的機制研究

《Ahi1蛋白功能抑制引起抑鬱的機制研究》是依託蘇州大學，由徐興順擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：Ahi1蛋白功能抑制引起抑鬱的機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：徐興順
• 依託單位：蘇州大學

項目摘要

抑鬱症是精神科最極為常見的疾病，發病率有逐年增高的趨勢，給家庭和社會帶來沉重的負擔，日益成為一個嚴重的社會健康問題。抑鬱症的病因目前尚不明確，為解決這個日漸緊迫的社會問題，仍需要持續的研究以早日揭開抑鬱症的發病機制。本項目前期工作中套用Cre-Loxp系統成功培育出了條件性AHI1基因敲除小鼠，研究發現該小鼠存在嚴重的抑鬱樣症狀。這為研究抑鬱症提供了一個典型的動物模型。AHI1基因是一個功能未知的基因。本課題將通過探討Ahi蛋白對細胞內物質轉運的調節功能，研究Ahi蛋白對抑鬱相關的BDNF/TrkB通路的影響（BDNF在細胞內的運輸和細胞外釋放，細胞膜受體TrkB的循環再利用）以及對神經纖毛再生和神經細胞再生的作用，以進一步闡明抑鬱症的發病機制。本研究通過對Ahi蛋白功能的研究，揭示抑鬱症的病理生理機制，將為開發新的抗抑鬱藥物及提出新的治療策略提供重要的理論基礎。

結題摘要

隨著社會和經濟的發展，抑鬱症的發生率日益增高，已經成為一個嚴重的社會健康問題，嚴重影響了患者的工作和生活, 並造成不少患者死於自殺，這給家庭和社會帶來了沉重負擔。目前抑鬱症的病理生理機制仍不明確。研究抑鬱發生機制一個關鍵問題是缺乏理想的動物模型。我們前期研究發現Ahi1基因敲除小鼠存在著抑鬱樣的行為學改變。因此本課題以研究Ahi1蛋白功能為出發點，探討抑鬱發生機制。我們研究發現Ahi1基因敲除小鼠抑鬱樣表型穩定，從1月齡到24月齡小鼠都存在抑鬱樣症狀，不同腦區抑鬱相關神經遞質如五羥色胺和多巴胺顯著減少，而且存在單胺氧化酶活性增加和血清皮質醇增高。另外抗抑鬱藥物治療能改善抑鬱樣症狀並升高五羥色胺水平。因此Ahi1基因敲除小鼠是研究抑鬱機制的一個比較理想的動物模型。我們研究還發現在該小鼠中存在BDNF/TrkB信號系統的損害：BDNF的釋放減少以及細胞膜受體TrkB水平降低。杏仁核團注射攜帶TrkB的病毒載體顯著改善了該小鼠的抑鬱樣行為，說明TrkB減少是造成抑鬱樣行為的一個重要原因。我們研究還發現Ahi1的缺失降低了Hap1蛋白穩定性，Hap1的降低造成HRS蛋白將內聚化的TrkB轉運至溶酶體降解，減少了TrkB向細胞膜循環再利用。這提示Ahi1參與了細胞內物質轉運調節。Ahi1功能缺陷是否引起了細胞內抑鬱相關物質的轉運是以後研究的方向。我們研究結果表明，Ahi1基因敲除小鼠不僅是一個理想的抑鬱動物模型，還是一個有力的抗抑鬱藥篩選工具；Ahi1功能研究也為抑鬱發生機制提供了新的思路，為抗抑鬱新藥的研發提供了理論基礎。