ASIC1a對黑質紋狀體多巴胺遞質釋放的調節及其分子機制

《ASIC1a對黑質紋狀體多巴胺遞質釋放的調節及其分子機制》是依託蘇州大學，由劉春風擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：ASIC1a對黑質紋狀體多巴胺遞質釋放的調節及其分子機制
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：劉春風
• 依託單位：蘇州大學

項目摘要

帕金森病（PD）的病因和機制目前尚未完全闡明，多巴胺能（DA）神經元退變引起的DA遞質減少是PD運動障礙症狀的主要病理基礎。近年來研究發現PD患者腦記憶體在乳酸含量增高的現象，且酸敏感離子通道（ASICs）抑制劑對PD小鼠具有一定的保護作用，提示ASICs的異常激活可能參與PD發病機制，但其具體機制未明。我們最近的研究發現，MPP+能誘導ASICs異常激活，促進DA遞質釋放。本研究將在此基礎上，運用分子生物學及電生理等技術，結合藥理學方法深入研究ASIC1a對黑質紋狀體通路DA遞質釋放的影響；同時採用ASIC1基因敲除小鼠在體驗證ASIC1a在PD發病中的作用及機制。本研究有望揭示ASIC1a在PD致病機制中的具體作用，從而為臨床治療PD提供新的思路和靶標。

結題摘要

多巴胺（DA）神經元退變引起的DA遞質減少是帕金森病（PD）的主要病理基礎。研究發現PD患者腦記憶體在乳酸含量增高的現象，且酸敏感離子通道（ASICs）抑制劑對PD小鼠具有一定的保護作用，提示ASICs的異常激活可能參與PD 發病機制，但其具體機制未明。本課題運用免疫螢光，western blot，膜片鉗等方法從細胞和整體水平研究發現：（1）MES32.5細胞以及中腦多巴胺神經元上有功能性的ASIC1通道表達，給予不同濃度的MPP+干預，ASIC1a表達具有濃度依賴性的增加，ASIC1a電流也變大；（2）胞外酸化可增加MES 23.5細胞DA遞質釋放，而該作用可被ASIC1a通道阻斷劑PcTx1抑制。同時發現在MPP+誘導的MES23.5細胞模型中，CaMKII蛋白水平顯著增加；無鈣外液和 CaMKII抑制劑KN-93可減少酸化引起的DA遞質釋放增加，說明了ASIC1a對DA遞質釋放的作用是通過Ca2+/CaMKII 信號通路實現的；（3）在體實驗研究中，腹腔注射MPTP造急性PD小鼠模型，發現ASIC1 KO MPTP組小鼠運動能力較WT MPTP組小鼠增強，TH神經元丟失減少，微透析方法檢測發現，ASIC1 KO MPTP小鼠紋狀體中DA含量較WT MPTP組高，提示ASIC1 KO小鼠對MPTP造成的損傷具有保護作用。以上結果最重要的發現可概括為一惡性循環即：組織酸化—ASIC激活—DA遞質釋放、Ca2+內流增加—Ca 2+ /CaMKII信號通路激活—上調ASICla 通道功能—加重Ca2+內流——DA神經元損傷或凋亡—DA遞質耗竭、DA遞質釋放減少，這一惡性循環的發現將為PD的診療提供新思路。