《AS斑塊鐵沉積與槲皮素干預：巨噬細胞Hepcidin自分泌信號調控》是依託華中科技大學，由姚平擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：AS斑塊鐵沉積與槲皮素干預：巨噬細胞Hepcidin自分泌信號調控
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：姚平
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
儘管動脈粥樣硬化（AS）斑塊鐵沉積普遍，但鐵假說仍備受置疑。本項目擬以新近發現的巨噬細胞Hepcidin自分泌為切入點，結合肝臟Hepcidin調控通路的新近進展，以ApoE-/-高脂AS模型和ox-LDL誘導活化的巨噬細胞為對象，藉助基因轉染與沉默、通路激動與阻斷、轉錄因子/啟動子結合活性分析等方法，對斑塊巨噬細胞Hepcidin自分泌及BMPs/SMAD、ERS、TLRs、HIF等潛在通路層層剖析和驗證，闡明其病理生理學意義與信號調控通路。在此基礎上，選擇可天然靶向富集於AS斑塊巨噬細胞且具有良好鐵螯合和抗AS效應的槲皮素進行干預，分析其對巨噬細胞Hepcidin自分泌的調控及潛在的作用靶點，從全新的角度深入揭示其拮抗AS的分子機制。本項目的實施，不僅有助於進一步闡釋AS局灶性鐵沉積特徵和病理學意義、豐富AS鐵假說，還將為AS的營養干預及植物化學物的開發套用提供新的靶點。
結題摘要
動脈粥樣硬化（AS）斑塊鐵沉積普遍，但“鐵假說”仍備受質疑。本項目以新近發現的巨噬細胞Hepcidin自分泌為切入點，以斑塊巨噬細胞泡沫化為中心，利用高脂膳食餵養ApoE-/-小鼠建立AS模型，藉助基因沉默、信號通路激活與阻斷等分析方法，結合細胞水平分子實驗系統全面分析和驗證，闡明巨噬細胞Hepcidin自分泌在AS發生髮展中的病理生理學意義與信號調控通路。在此基礎上，我們利用高鐵膳食餵養建立鐵過載模型，在ApoE-/-小鼠中對“鐵假說”進行了驗證，藉助肝臟定量蛋白組學研究，通過對差異表達蛋白相關生物學過程及信號通路的分析及驗證，結合各項生化指標檢測，闡明了不同於AS斑塊處局灶性鐵沉積加速斑塊形成的有害作用，系統性鐵過載通過損害肝臟脂代謝而表現出AS斑塊形成減少的可能分子機制。經過4年的努力，取得的主要研究成果有：1、氧化型低密度脂蛋白通過激活TLR4/NF-κB信號通路誘導人和小鼠AS斑塊巨噬細胞Hepcidin自分泌，並引發巨噬細胞鐵沉積及泡沫化；2、巨噬細胞鐵沉積可反向激活TLR4/NF-κB信號通路，並由此通過Hepcidin自分泌形成鐵沉積與TLR4/NF-κB信號通路激活之間的惡性循環，進一步加劇鐵沉積和脂質蓄積；3、巨噬Hepcidin自分泌誘導的細胞內鐵沉積可引發CYP27A1/27-羥固醇軸調節障礙而導致膽固醇穩態失衡，從而加速細胞泡沫化。4、與對照組相比，高鐵膳食餵養建立的鐵過載ApoE-/-小鼠血脂降低，未見明顯主動脈斑塊沉積，表明在此模型中“鐵假說”並不成立。5、肝臟定量蛋白組學研究結果表明系統性鐵過載通過抑制肝臟脂肪酸攝取及轉運相關蛋白表達，誘發嚴重肝臟脂代謝異常。6、槲皮素通過抑制衰老細胞的形成發揮AS保護作用。 本研究的開展，不僅深入探討了AS斑塊巨噬細胞Hepcidin自分泌發生的分子機制及其在巨噬細胞鐵沉積及泡沫化發生髮展中的作用機制，同時發現並闡明了系統性鐵過載通過損害ApoE-/-小鼠肝臟脂代謝而“緩解”AS的相關分子機制，在極大程度上豐富了“鐵假說”。進一步發現並證實槲皮素有效抑制衰老細胞形成的作用，為AS的預防和治療提供了充分的理論依據並開闢了新的路徑。
