《AP-3銜接蛋白複合體在視網膜發育過程中的作用》是依託山東大學，由馮力駿擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：AP-3銜接蛋白複合體在視網膜發育過程中的作用
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：馮力駿
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
AP-3銜接蛋白複合體(adaptor 3 complex)的缺失在HPS病人及其小鼠模型pearl中可以導致多種細胞器包括黑色素體和溶酶體的生成和功能缺陷,造成多種細胞包括視網膜色素細胞的形態和功能異常，進而導致白化、視力低下甚至失明等臨床症狀，給病人造成極大痛苦。申請人前期工作發現AP-3的缺失導致視網膜細胞,特別是視網膜色素上皮（RPE）和感光細胞的早期發育過程出現異常。本項目擬利用pearl小鼠為模型，繼續對視網膜細胞包括RPE和感光細胞進行深入、系統的發育研究， 探討AP-3在視網膜發育過程中的作用。首先通過形態學研究，確定AP-3的缺失所導致的視網膜細胞，包括RPE細胞和感光細胞的形態/結構異常發生的時空特點，進而通過多種細胞生物學和分子生物學技術，探索AP-3在色素體生成、色素細胞分化和視網膜發育過程中的具體作用及其分子機制。
結題摘要
黑色素體是一種溶酶體相關細胞器，其內部的黑色素形成與沉積需要多種酶的共同作用，這些酶在細胞內的轉運及定位需要內體-溶酶體膜泡轉運系統的參與。AP-3和BLOC-3是溶酶體-內體膜泡轉運系統的兩個成員，AP-3 將黑色素體沉積需要的酶類由晚期內體富集到轉運膜泡內，繼而BLOC-3介導轉運膜泡與II期黑色素體的識別、結合以及融合過程，從而完成黑色素合成酶類的運輸。Beta3A 是AP-3的亞基，其在小鼠中由pearl （pe）基因編碼，該基因與人類II型Hermansky-Pudlack Syndrome (HPS) 致病基因HPS-2同源。而pale ear （ep）小鼠是人類中I型HPS綜合症的小鼠模型。為了分析HPS-1 和 HPS-2 突變在不同胚胎來源黑色素細胞中的表型，我們對ep和pe小鼠的眼球進行了分析。首先，我們發現ep和pe小鼠存在程度不同的眼球著色的延遲和減弱。進一步的研究表明，不同胚胎來源黑色素細胞中的黑色素體在ep和pe小鼠中呈現出不同的表型：在來自於神經脊的黑色素細胞中，巨大黑色素體（macromelanosome）只在ep小鼠的黑色素細胞中出現，而pe小鼠中對應的表型則是黑色素細胞的著色減少；在來自於視杯色素上皮的黑色素細胞中，pe小鼠的黑色體數目卻比ep小鼠更多。此外，與野生型小鼠相比，ep和pe小鼠中都存在數量更多的未成熟II期和III期黑色素體。除了在黑色素體上存在不同的異常表型，ep和pe小鼠在脂褐質分布上也存在不同的表現形式：在ep小鼠的RPE中，脂褐質的積累明顯強於野生型小鼠，而pe和雙突變的小鼠中，脂褐質的積累較ep小鼠要更弱一些。我們的研究結果顯示：HPS-1 和 HPS-2在黑色素體和脂褐質體的生成中發揮著不同的作用，在不同胚胎來源的組織中所發揮的作用也是有所不同的。
