《ANK1基因變異與2型糖尿病遺傳易感的分子機制》是依託南京大學，由陳慧梅擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：ANK1基因變異與2型糖尿病遺傳易感的分子機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：陳慧梅
- 依託單位：南京大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
2型糖尿病（T2D）是遺傳和環境因素共同作用的複雜疾病，在全球爆發流行的態勢下，尋找易感基因、探討分子機制有其重要的意義。我們前期在ANK1基因上發現了一個新的易感位點，位於骨骼肌異構體sAnk1的啟動子區，影響該啟動子與轉錄因子TR4的結合及其活性，進而影響骨骼肌sAnk1的轉錄以及骨骼肌的糖代謝。由此我們推測，sAnk1可能直接參與調節骨骼肌的糖代謝過程；而影響TR4轉錄調控正是此ANK1變異增加T2D易感的分子基礎。本研究將利用分子和細胞實驗明確TR4對sAnk1的轉錄調控，探討ANK1風險變異的作用機制；利用差異表達的動物和細胞模型探討sAnk1參與骨骼肌糖代謝的作用；並基於前期觀察，探討sAnk1對鈣離子ATP酶的作用，研究其調節糖代謝的可能機制。本項目從分子、細胞和整體層面，系統研究ANK1基因骨骼肌異構體sAnk1的轉錄調控和作用機理，為闡明T2D的遺傳易感機制提供理論依據。
結題摘要
2型糖尿病（T2D）是最常見的複雜代謝性疾病，我國糖尿病患病人數居全球首位。β細胞功能缺陷和周邊組織對胰島素利用障礙是T2D主要特徵，而全身胰島素抵抗（IR）是T2D發展的最終途徑。骨骼肌是機體消耗利用葡萄糖的重要外周組織和胰島素主要效應器官，並且骨骼肌胰島素抵抗先於β細胞功能衰竭前發生。我們前期的工作證實了rs508419位於sAnk1啟動子區域，並證實其與骨骼肌sAnk1的高表達相關，進而引起骨骼肌胰島素抵抗，參與T2D的發病過程。其具體機制並不清楚。既往研究提示，sAnk1主要表達於肌肉等組織細胞內，與骨骼肌結構和功能密切相關。 而GPSM1是先前發現的與肥胖相關的基因。近年來全基因組關聯分析（GWAS）研究發現GPSM1與亞洲人群T2D相關。有研究發現GPSM1 rs11787792是骨骼肌胰島素抵抗可能的遺傳調控位點。沿著已有的技術平台，探討這個新些骨骼肌胰島素抵抗的調控節點，幫助明晰T2D的發病機制有著重要的理論和實際意義。本研究第一部分主要探討風險位點rs508419對sAnk1轉錄調控的機制，並闡明sAnk1參與T2D的發病機制：（1）Nono與rs508419-C結合調控sAnk1轉錄表達；（2）構建骨骼肌高表達sAnk1轉基因小鼠，證實TgsAnk1小鼠基礎代謝較野生對照略降低；（3）高脂飲食下，TgsAnk1小鼠糖脂代謝較野生對照明顯降低； （4）進一步高通量測序結合基因富集分析發現高表達sAnk1導致AMPK通路活性抑制，並且骨骼肌SERCA1表達及鈣離子水平增加。 第二部分主要利用已發表的全基因組關聯數據進行精細定位鑑定新的糖尿病易感位點，並探討其可能的作用機制：（1）rs28539249在亞洲人群中與T2D關聯；（2）GPSM1表達與糖尿病相關；（3）rs28539249-C結合CTCF調控基因轉錄。本研究圍繞骨骼肌sAnk1參與2型糖尿病的易感性及後GWAS的精細定位分為兩個研究部分，研究發現有一定的理論與實現意義。本項目還推進了與義大利實質性的合作與交流，開展雙方的互訪，共同合作推進研究進展並共享研究成果。
