ALDH1A1在瀰漫大B細胞淋巴瘤化療耐藥中的作用及其機制研究

《ALDH1A1在瀰漫大B細胞淋巴瘤化療耐藥中的作用及其機制研究》是依託中南大學，由鐘美佐擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：ALDH1A1在瀰漫大B細胞淋巴瘤化療耐藥中的作用及其機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：鐘美佐
• 依託單位：中南大學

項目摘要

化療耐藥一直是制約瀰漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)療效的瓶頸。我們前期採用蛋白質組學方法篩選DLBCL對CHOP方案耐藥的相關蛋白質，發現腫瘤幹細胞標誌——乙醛脫氫酶家族1成員A1(ALDH1A1) 與DLBCL耐藥有關。為揭示ALDH1A1在DLBCL耐藥中的作用及機制，項目擬從體外、體內和臨床組織樣本三個層面入手，分析ALDH1A1表達水平與DLBCL耐藥的關係，明確ALDH1A1高表達導致DLBCL耐藥；分析ALDH1A1表達改變對STAT3和NF-κB信號通路活性的影響及其與DLBCL耐藥的關係，揭示ALDH1A1高表達導致DLBCL耐藥的信號機制；分析ALDH1A1抑制劑——戒酒硫能否逆轉ALDH1A1介導的DLBCL耐藥，為其臨床套用奠定實驗基礎。項目研究結果將為DLBCL耐藥逆轉和個體化化療提供靶點和治療方法，具有重要的理論意義和潛在的臨床套用價值。

結題摘要

化療耐藥是瀰漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）療效不佳的關鍵。我們前期採用蛋白質組學方法比較CHOP 方案耐藥及敏感DLBCL的蛋白質表達譜差異，發現乙醛脫氫酶1A1(Aldehyde dehydrogenase 1A1，ALDH1A1)在耐藥DLBCL細胞中高表達。大量的研究證實ALDH1A1與化療耐藥有關。研究發現，DLBCL中存在STAT3信號通路的激活，該通路促進DLBCL的增殖。在本課題中，我們研究ALDH1A1在DLBCL化療耐藥中的地位，及其介導化療耐藥的分子機制。為分析ALDH1A1、STAT3、p-STAT3在DLBCL組織中的表達，我們收集88例DLBCL患者病理標本，根據患者對CHOP化療方案的治療反應將其分為低敏感組和高敏感組。結果顯示，與高敏感組DLBCL相比，低敏感組DLBCL患者的ALDH1A1、STAT3和p-STAT3呈明顯高表達，且ALDH1A1與STAT3、p-STAT3的表達呈正相關。ALDH1A1表達與Ann Arbor分期、國際預後指數（International Prognostic Index, IPI）及亞型相關。高表達的ALDH1A1預示著較差的預後。IPI評分和ALDH1A1是DLBCL病人的獨立預後因素。我們檢測細胞水平ALDH1A1的表達情況，發現Farage和Pfeiffer細胞的ALDH1A1表達均顯著高於正常人B細胞。構建ALDH1A1過表達和ALDH1A1敲低的Pfeiffer細胞模型，發現沉默ALDH1A1可抑制DLBCL細胞的增殖，促進凋亡，增強化療敏感性。過表達ALDH1A1可使p-JAK2 (Y931, Y1007)、STAT3及p-STAT3(Y705, S727)的表達水平升高。進一步分析抑制JAK/STAT3信號通路能否影響DLBCL的化療敏感性。我們在ALDH1A1過表達的Pfeiffer細胞抑制JAK2/STAT3通路，p-JAK2 (Y931, Y1007)、STAT3、p-STAT3(Y705, S727)以及JAK2/STAT3通路下游BCL-2和Cyclin D1的表達明顯下調，且能部分逆轉ALDH1A1介導的化療耐藥。該項目證實ALDH1A1通過調控JAK2/STAT3信號通路介導DLBCL的化療耐藥，這為ALDH1A1在DLBCL的耐藥逆轉中提供了理論和實驗依據。