《AKT活化的腫瘤細胞中HIF-1清除ROS的分子機制研究》是依託天津醫科大學，由任賀擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：AKT活化的腫瘤細胞中HIF-1清除ROS的分子機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：任賀
- 依託單位：天津醫科大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
AKT信號的激活是腫瘤細胞普遍存在的分子現象。最新研究表明AKT活化誘導活性氧（ROS）累積，而ROS反過來活化AKT信號，形成正反饋環。過量的ROS導致腫瘤細胞凋亡，而AKT活化的腫瘤細胞往往引起凋亡抵抗，這提示AKT同時啟動某種抑制機制，清除過度累積的ROS。我們前期研究表明，AKT在常氧條件下活化低氧誘導因子-1（HIF-1），而HIF-1可以抑制細胞內ROS的累積。目前HIF-1清除ROS的分子機制尚未闡明。本實驗擬針對多種AKT活化的腫瘤細胞系，利用已構建的HIF-1 干擾載體及過表達載體，從ROS 的產生和降解兩方面機制入手，深入探討HIF-1對ROS的調節作用；利用體內、外實驗模型探討HIF-1抑制劑聯合ROS誘導劑治療AKT活化的腫瘤的效果，為探索腫瘤新的化療方案提供理論基礎。
結題摘要
通過本項研究探討在AKT活化的腫瘤細胞系中HIF-1清除活性氧（ROS）的分子機制，並且探討聯合ROS誘導劑和HIF-1清除劑治療腫瘤的可行性。結合我們胰腺腫瘤專業的特點，我們首先檢測了HIF-1在胰腺癌中的表達，發現多種胰腺癌細胞系中在常氧條件下即表達HIF-1， 同時臨床病理資料顯示，HIF-1和胰腺癌的分級，淋巴結轉移及預後密切相關；我們選取AKT活化的胰腺癌MIA-PaCa2為研究對象，過表達或者抑制HIF-1可以促進ROS在MIA-PACA-2細胞中的清除；進一步研究提示，FOXO1的表達可以參與到HIF-1介導的ROS清除的過程;HIF-1可以直接結合於FOXO1的基因啟動子區的低氧反應原件(HRE)序列，並且促進該基因的轉錄；過表達或者抑制HIF-1可以促進FOXO1下游ROS清除酶（MnSOD、Catalase、SeSn3）的表達，並且這一過程是通過FOXO1介導的；通過體外藥敏實驗和體內裸鼠移植瘤實驗證明，利用HIF-1抑制劑二甲氧雌二醇聯合ROS誘導劑三氧化二砷可以協同發揮抗胰腺癌作用。綜上，本研究闡明在AKT活化的腫瘤中，HIF-1高表達並且通過直接結合與FOXO1的基因啟動子區，促進FOXO1轉錄，進而促進其下游ROS清除酶的表達，參與ROS的清除作用。利用HIF-1抑制劑聯合ROS誘導劑可以協同發揮抗胰腺癌作用，具有潛在的臨床套用價值。
