ADTdp

簡介

ADTdp又稱腎上腺素能依賴性尖端扭轉性室性心動過速(adrenergic dependent torsades despointes ventricular tachycardia，ADTdpVT)是一種由於多基因突變的遺傳缺陷所致多種離子通道異常，導致Q-T間期延長、反覆發作TDP、反覆發作暈厥及猝死的臨床綜合徵。

病因

發病原因

既往將ADTdp分為下列三種類型：

1.Jervell-Lange-Nielson綜合徵(JLNS) 特點是伴有先天性耳聾、Q-T間期延長、T波異常，在緊張和應激狀態下出現尖端扭轉性室性心動過速(TDP)或心室顫動，甚至暈厥、猝死，系常染色體隱性遺傳性疾病。

2.Romano-Ward綜合徵(RWS) 為常染色體顯性遺傳性疾病，不伴有耳聾，余與JLNS相同。Ganstorp綜合徵為RWS的亞型，表現為無先天性耳聾，伴血清鉀降低。

3.散髮型 無家族史，聽力正常，其餘同JLNS。

發病機制

近年來認識到基因突變是其遺傳基礎的基本動因。ADTdp具有遺傳異質性，目前已知至少有6種LQTS(LQT1～LQT6)的變異位點為常染色體顯性遺傳，其中5種已在染色體上定位，4種已確立相關的突變基因。JLNS屬於LQT1，相關突變基因為KVLQT1。當JLNS患者的父母雙親都含有KVLQT1，並從雙親遺傳獲得異常基因為純合子時，KVLQT1使心臟離子通道功能異常即鉀通道調控功能異常。使心肌復極明顯延遲表現為Q-T間期明顯延長，屬常染色體顯性遺傳。其基因攜帶者也只有在低鉀等條件時才發生TDP。KVLQT1還通過編碼聽力元件而出現先天性聽力異常及耳聾,而耳聾屬常染色體隱性遺傳。由於形成JLNS的條件如此特殊，所以JLNS很少見。其他各型LQT即構成RWS，所以RWS是由多種遺傳缺陷所致，屬常染色體顯性遺傳。其已知的相關基因有LQT2、LQT3(HERG)、LQT4(SCN5A)、LQT5、LQT6(KCNE4)。

缺陷基因介導細胞膜離子通道調控功能異常：SCN5A編碼鈉通道使Na 內向電流增加，其離子介導有可能與Cl-異常有關。KVLQT1、KCNE1及HERG編碼鉀通道，使K 外向電流降低。因此無論哪一種或多種基因突變均可導致K 外流減少，和(或)Na 內流增加即內向電流增大。致使動作電位2相及3相時程延長及膜電位增高。產生復極延遲及不完全。心電圖表現為Q-T間期延長、TU波異常。由於這種電異常產生後除極(特別是早期後除極EAD)易達閾電位而引起觸發性心律失常，表現為TDP或心室顫動。EAD與TDP的形成和維持與心肌中層M細胞也有關，心律失常的維持與折返機制有關。

JLNS多在情緒激動、精神緊張、運動及勞累導致心率增快時出現TDP，表現為發作性暈厥甚至猝死。此與交感神經張力增高、兒茶酚胺增多促使鈣通道開放、Ca2 內流增多有關，因其促使內向電流增大，加重了細胞膜內外離子流的失衡，更易於產生後除極特別是EAD及觸發性心律失常。有的ADTdp平時不表現出Q-T間期延長，只有當交感神經張力增高、內向電流增大更為明顯時才出現。因此，將JLNS與RWS及與其並發的TDP稱之為腎上腺素依賴性TDP。但也有少數ADTdp患者是在睡眠或安靜狀態發病(為HERG及SCN5A基因缺陷類型)，屬於間歇依賴性;同時腎上腺素能神經興奮亦能促使藥物所致繼發性LQTS患者TDP的發作，說明在發生機制上兩型均有少許交叉。

症狀

ADTdp少見。美國每年約有3000例兒童及青少年死於本病，約2/3基因攜帶者發生暈厥，猝死率約為15%。發病年齡從出生後數天至50歲。TDP的首發病年齡階段多在嬰兒及兒童期。主要表現為發作性暈厥及猝死。暈厥幾乎都是發生在交感神經高度緊張或張力突然變化的情況下(發作呈腎上腺素能依賴性特點)，例如劇烈運動、勞累、排便、精神緊張、疼痛、恐懼、焦慮、噩夢、聲光刺激等。心率逐漸加快並出現室性期前收縮，從而誘發TDP，有時可轉化為心室顫動而猝死。症狀輕者意識不喪失，僅出現黑蒙、眩暈，可有視力模糊、憂慮、呻吟、喊叫等。重者發生暈厥、意識喪失、抽搐、尿失禁、猝死，易被誤診為癲癇。發作後24h內常有倦怠或嗜睡。TDP或暈厥發作次數多至一天數次，少則數年1次或終生僅發作1～2次。隨年齡增長，Q-T間期逐漸縮短，發作次數相應減少。JLNS伴有先天性耳聾及骨骼畸形。家族成員中可見有Q-T間期延長、不明原因暈厥發作或猝死者。臨床上可將腎上腺素能依賴性TDP分為下列3型：

典型性

本病初為嬰兒和兒童期，也可見延遲至30歲或成年期。主要特徵是發作性暈厥。其原因是TDP引起。常因突然運動、恐懼、疼痛、驚嚇或情緒激動誘發，呈腎上腺素能依賴性。易誤認為癲癇。

不典型性

此型發生率比典型性高，在運動和精神緊張時U波增大並出現TDP，臨床表現輕型多，常因運動試驗或因室性期前收縮接受ⅠA類抗心律失常藥治療發生TDP，激發試驗如運動試驗和滴注異丙腎上腺素可誘發。

中間型LQTS

部分患者在腎上腺素能興奮時發生TDP，在出現心跳長間歇時也發生TDP。前者治療用β受體阻滯藥，後者治療可用異丙腎上腺素終止TDP。另一部分人心電圖有明顯U波，TDP發作時沒有長間歇，與體力負荷或情緒激動亦無明顯關係。

預防

應禁用延長心室復極的有關藥物(如異丙腎上腺素等兒茶酚胺類藥物和阿托品等)，因為可使Q-T間期延長，T、U波增大，促發TDP的發生。患者應避免劇烈的、甚至不劇烈的體力活動，有刺激的聲、光及情緒激動等。對患者家族應普查，以便及早發現“隱性”患者。對Q-T間期延長而無暈厥發生者應給預防治療，服用β受體阻滯藥。

除了儘量避免或積極治療引起Q-T間期延長的因素外，臨床上必須及時了解用藥情況及病情變化，發現情況及時處理，可有效地預防其發生。

治療

治療

1.藥物治療

(1)β受體阻滯藥：由於本型TDP的觸發因素是交感神經性活動增高所致，腎上腺素能抑制劑可獲最佳療效。對於長期治療或對急性發作治療，β受體阻滯藥是首選藥物，常用能耐受的大劑量普萘洛爾(心得安)治療，劑量為：1～2mg用5%葡萄糖液20ml稀釋後緩慢靜脈推注，若無效，再用0.5～0.75mg，每2分鐘靜脈推注1次，總量<5mg。注意普萘洛爾可致心衰加重、低血壓、心動過緩、心臟停搏等，應在心電監護下密切觀察。靜注有效後口服，劑量從10mg，3次/d，逐漸增加到足量為3mg/kg。一般主張長期服用，減量時應逐漸減，不能突然停藥。有報告在突然停藥後可發生反跳，個別可發生猝死。大劑量普萘洛爾的耐受性個體差異較大，必須注意個體化。當耐受不了，而又未達到足量、TDP仍在發作的患者，可選用美托洛爾(Metoprolol或稱美多心安，倍他樂克)，先以5mg稀釋(5%葡萄糖液20ml)後緩慢靜脈推注，如無效，5min後可重複1次。或用萘羥心安(Nadolol)等。普萘洛爾用後可減少本型TDP的發作次數或完全控制發作，TU異常可恢復正常，QTc間期縮短。但有的Q-T間期仍延長。用普萘洛爾治療後病死率由73%可降低至6%。在套用β受體阻滯藥時，由於劑量較大，必須很好地監測，注意不良反應的出現，及時糾正。

(2)苯妥英鈉：可用於經β受體阻滯藥治療無效的本型TDP。劑量為50～100mg，用注射用水稀釋後緩慢靜脈推注，每5～10分鐘重複1次，直至心律失常消失或累積劑量達1000mg，改口服維持量，首日1000mg，第2、3天500mg，以後300～400mg/d。嚴重低血壓、心力衰竭、心動過緩及高度房室傳導阻滯者禁用。有主張苯妥英鈉(35mg)與普萘洛爾(150mg)，3次/d交替口服，也可控制發作，比單用一種藥效果好。

(3)其他藥物：少數病例對普萘洛爾(注射)無效，而用利多卡因或硫酸鎂有效。維拉帕米、普羅帕酮僅個別有效。禁用兒茶酚胺類及延長復極的藥物。

2.左側頸交感神經切斷術 對足量藥物治療無效者，可行左側頸交感神經切斷術。切除左側星狀神經節的下部及前3～5個胸節(保留星狀神經節的上部，以避免發生Horner綜合徵)，可使病死率降低7%。手術後仍應長期服用普萘洛爾。

3.植入心臟復律除顫器(ICD) 在上述兩種方法治療無效時可用此方法。療效顯著，應及早安裝。

4.同步直流電擊復律 當患者TDP持續發作，藥物治療無效或有可能發展為心室顫動、猝死者，應及時行電復律終止發作。

5.對缺陷基因分類進行治療 對LQT1、LQT2型(即KXLQT、MINK及HERG缺陷基因)患者，應以鉀通道為“靶點”進行治療，如用Nicorandil(系鉀通道開放劑)、補鉀、補鎂治療。螺內酯也有效。對LQT3型(相關基因為SCNSA和部分HERG)患者，應以鈉通道為“靶點”進行治療，如美西律(Mexiletine)。治療後，LQTS3組Q-T間期、QTc顯著降低，而LQTS2組無效。對於LQTS2患者，因其與細胞外鉀濃度升高激活HERG鉀離子通道有關，此時補充鉀鹽可使復極異常得到糾正。

預後

當QTc間期>0.60s、心動過速、有猝死病史、普萘洛爾治療無效等指征為LQTS的高危指征，患者預後差，年死亡率為9%，首次發病即有30%～40%的患者死亡。未接受治療的腎上腺素能依賴性TDP有症狀患者的病死率可高達71%。治療後可顯著降低。

與未治療者相比，β受體阻滯藥長期治療者顯著減少暈厥發作和降低病死率，雖然其Q-T間期並不一致地縮短。經β受體阻滯藥治療的患者，以及做過左側頸交感神經切斷術的患者，總的暈厥發生率已下降到9%，猝死率已下降到1.5%。

檢查

心電圖檢查特點

發作間歇期心電圖特點：

腎上腺素能依賴性TDP發作間歇期心電圖特點：

①Q-T間期延長和T、U波異常：

A. Q-T間期延長：傳統診斷標準為Q-T間期及QTc≥0.44s。1993年提出的國際通用診斷標準為男性≥0.45s、女性≥0.46s，為延長。本病患者Q-T間期延長通常是長期存在的，但其程度經常變化，有時可不延長，隨著年齡的增大可漸有縮短，運動可使Q-T間期延長。Q-T間期的長短與突變基因的種類有關。LQTS1、LQTS2者Q-T間期多為正常，LQTS3、LQTS4者Q-T間期多為延長。在TDP發作前數秒至數分鐘內，可見Q-T間期(QTc間期)明顯延長、TU波明顯異常，並可逐搏表現不同，逐天改變，甚至瞬息改變。TDP發作時Q-T間期大多>0.44s，少部分患者>0.60s。

B.T、U波形態異常：T波寬大、U波波幅增加。不同類型突變基因的LQTS亞型間T波形態可有不同，可表現為增寬、變尖及降低等。可出現T波電交替(即T波正向及負向交替出現)，常出現在腎上腺素能依賴性TDT發作前，而間歇依賴型TDP無此特點，可作鑑別。它亦是識別高危患者的一個重要而客觀的指標。U波亦可顯著增高(>0.15mV為顯著U波)，亦可呈U波電交替，尤以出現QT(U)電交替更具診斷價值。TU振幅、QT電交替，可呈波動性改變，且與患者的疾病發展程度、劇烈運動及情緒激動有密切關係。複雜的TU形態變化常是嚴重心律失常出現的前兆。

②在發作間歇期內或Q-T間期正常時：用促使交感神經張力增加的方法，如運動試驗、冷加壓試驗或瓦氏動作，或靜脈滴注異丙腎上腺素等增加心率的措施時，可使原有的Q-T間期延長者更延長，Q-T間期正常者發生延遲，T波增大、增寬，U波振幅增加，並可誘發TDP。Kadise(1990)提出，靜息時QT正常而運動時異常延長是“潛在性LQTS”的概念。說明通過對LQTS患者家族運動試驗，觀察T、U波的變化，對其是否發病具有一定的預測作用。

③發作間歇期內可見室性期前收縮或R-on-T室性期前收縮：基礎心律多為竇性心律。

④Q-T間期離散度大：常規導聯中最長與最短Q-T間期之差值為Q-T間期離散度，反映心室復極的離散度(QTd)。正常人均為89ms，LQTS患者人均為155ms。

發作期心電圖特點：

腎上腺素能依賴性TDP發作期心電圖特點：

發作時頻率為150～180次/min，TDP可由R-on-T型(R-on-U型)室性期前收縮誘發。也可見於心室復極時間極度延長Q-T/R-R≥1時，勻齊而正常的心搏亦可落入心室異常延緩的復極期內誘發產生ADP。本型ADP沒有一長一短周期的特點，這是與間歇依賴型ADP鑑別的主要依據之一。

鑑別

尖端扭轉型室性心動過速與其他多形性室速的鑑別甚困難，主要依據其QT間期延長、U波、常無嚴重的器質性心臟病、有特殊的病因，常反覆發作並可自行終止等特點。

此外，須與一般室速或心室顫動相鑑別。一般室速表現為一系列形態幾乎固定的寬大QRS波，ST段與T波可以辨認，發生往往不會自行停止;一般室速也可由RonT室早誘發，但室早配對間距較短。室顫時無法識別QRS波及ST段與T波，發作持續即死亡。

本病應與發作性暈厥和猝死的疾病鑑別，例如應與間歇依賴性TDP、預激綜合徵伴極速性心房顫動、特發性心室顫動、Brugada綜合徵、病態竇房結綜合徵及癲癇等相鑑別。應除外繼發性Q-T間期延長。

併發症

可出現暈厥、抽搐、阿-斯綜合徵及心臟性猝死等嚴重併發症。