《ADMA通過調控縫隙連線保護糖氧剝奪損傷神經元》是依託上海交通大學，由陳淑芬擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：ADMA通過調控縫隙連線保護糖氧剝奪損傷神經元
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：陳淑芬
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
在急性腦梗過程中，內源性非選擇性NOS抑制劑- - 非對稱性二甲基精氨酸（ADMA）可能通過抑制過量NO合成起到神經保護的作用。我們前期的研究工作發現ADMA可保護糖氧剝奪後復糖復氧（O/R）模型的神經元，但並不影響O/R模型神經細胞內NO合成。因此，ADMA的神經保護作用是獨立於NO相關途徑的。縫隙連線蛋白36（cx36）介導神經毒性作用，是目前研究的熱點。那么，ADMA是否通過影響神經元cx36表達及功能起神經保護作用？其機制為何？故本研究將採用神經元O/R模型，用Western blot及FRAP方法了解ADMA對cx36表達及功能的影響；並同時測定不同縫隙連線蛋白的表達，明確ADMA對cx36調控是否特異；通過測定三條經典信號通路（PKA、PKC、PKG）活性了解ADMA對cx36調控的可能信號通路。本研究將全面深入了解ADMA獨立於NO抑制之外的神經保護機制，提出ADMA作用的新靶點
結題摘要
腦卒中具有很高的發病率、死亡率和致殘率，是我國居民首位死因。探索新的神經保護藥物是腦卒中治療研究中的一大熱點。非對稱性二甲基精氨酸（asymmetric dimethylarginine，ADMA）為人體內源性的小分子物質，是精氨酸的同系物，與精氨酸具有相似的化學結構，可與精氨酸競爭性結合一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）上的結合位點，從而抑制細胞內一氧化氮（nitric oxygen，NO）的生成。急性缺血缺氧過程中，體內誘導型NOS（inducible NOS，iNOS）大量表達，產生大量的NO，引起氧化應激瀑布，導致了一系列腦缺血後的病理生理過程。因此，從理論上來說，ADMA可以抑制iNOS表達起到神經保護的作用。我們培養大鼠原代皮層神經元，通過製備糖氧剝奪（oxygen glucose deprivation，OGD）模型來模擬體內的卒中事件，研究ADMA對OGD損傷後的大鼠皮層神經元是否有保護作用，及其可能的機制探索。結果：我們發現ADMA預處理可保護O/R模型OGD損傷神經元。這種保護作用是通過調控縫隙連線的功能來實現的。ADMA預處理可減少OGD後神經元縫隙連線的開放。ADMA是通過特異性地調控縫隙連線蛋白cx36來實現對縫隙連線功能進行調控的。OGD模型中，OGD損傷下調神經元PKA的表達。ADMA預處理上調OGD損傷神經元PKA的表達，下調神經元cx36表達，PKA激動劑可進一步下調OGD後神經元cx36表達。因此，PKA通過下調OGD損傷神經元cx36的表達來調控神經元縫隙連線蛋白。
