《Aβ沉積對嗅球神經元突觸形成障礙的機制探索》是依託中國科學院精密測量科學與技術創新研究院，由吳南擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Aβ沉積對嗅球神經元突觸形成障礙的機制探索
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：吳南
- 依託單位：中國科學院精密測量科學與技術創新研究院
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
嗅覺功能障礙與阿爾茨海默病（AD）密切關聯，但對其因果關係和內在機制的研究甚少。申請人的初步結果表明，AD-樣轉基因模式動物腦中Aβ在嗅覺系統的嗅球的沉積早於海馬、內嗅皮層和梨狀皮層，並且存在性別差異。神經突觸是大腦功能的基礎，但在AD患者中大量丟失。所以本項目擬在AD-樣轉基因模式動物APP/PS1小鼠中，採用免疫組化、Western blot、工具病毒活體標記和雷射共聚焦顯微鏡觀察等技術，揭示Aβ沉積在嗅覺系統中的時空模式，研究Aβ對不同性別動物中嗅球神經元突觸數目和形態的影響，確定不同類別（谷氨酸能、GABA能和多巴胺能）突觸前和突出後的特異性改變時序及程度，為進一步研究AD嗅覺功能障礙機制、揭示嗅覺系統與AD的因果關係奠定前期基礎。
結題摘要
阿爾茨海默症（Alzheimer’s disease, AD），是一種大腦神經退行性疾病，並且眾多臨床調查表明嗅覺障礙與AD之間有密不可分的關係，但其中機理尚不清晰。本研究在APP/PS1雙轉基因小鼠的大腦中明確了Aβ沉積在嗅覺系統沉積的時空模式；同時得到了Aβ沉積對嗅覺功能減退的影響及其與認知系統功能病變的時序關係。在APP/PS1雙轉基因小鼠的大腦中發現的嗅覺系統相關的Aβ沉積的分子生物學現象有兩方面：其一，可溶Aβ聚合形式是嗅覺神經系統中Aβ沉積的主要形式，並且，Aβ在嗅覺神經系統中的沉積比認知神經系統更早。Western blot結果表明，1-2月齡時Aβ可溶性聚合物僅出現在嗅上皮；3-4月齡時Aβ可溶性聚合物出現在初級嗅覺神經通路（嗅上皮和嗅小球）；6-7月齡時Aβ可溶性聚合物蔓延至所有的嗅覺皮層，包括前嗅核、梨狀皮層、內嗅皮層，以及認知神經中樞海馬；9-10月齡，所有檢測腦區的Aβ沉積加劇。同時，免疫組化和Thioflavine-S染色結果與Western blot結果的趨勢相似，但表現為點狀沉積，並且由於其相對更高的解析度，更早能檢測到信號。其二，嗅上皮中OMP蛋白表達量下降可能和Aβ沉積有關，這與嗅上皮從很早期就開始有Aβ沉積相呼應，並且與臨床觀察到的現象類似。同時，我們通過動物行為學分析了AβPP/PS1雙轉基因小鼠的嗅覺系統以及認知系統的基本功能，發現AβPP/PS1雙轉基因小鼠的氣味感知能力比空間記憶能力更早出現下降，表現為早在3月齡嗅覺功能障礙即開始出現（氣味閾值升高），而水迷宮試驗中的空間記憶障礙直到9月齡才出現。早在3月齡即可採用免疫組化方法檢測到的嗅上皮、嗅小球、前嗅核以及梨狀皮層中的Aβ沉積，與動物行為學分析中的同一年齡段表現出來的嗅覺功能下降相呼應；而9月齡的內嗅皮層和海馬的Aβ沉積與同一年齡段表現出的空間記憶障礙也是呼應的。此外，我們還採用電生理的研究方法發現AβPP/PS1雙轉基因小鼠嗅覺功能障礙還表現為兩側嗅球的回響和同步性均顯著下降。本研究暗示了可溶性Aβ沉積在嗅覺神經系統的早期沉積以及早期嗅覺功能障礙可能作為阿爾海默茲病的早期診斷的分子標記。本項目發表SCI論文2篇，其中一篇發表在阿爾海默茲症研究領域的國際權威刊物Journal of Alzheimer’s Disease上；本項目培養博士後1人，博士生3人，碩士生2人。
