《4-HNE促動脈粥樣硬化作用及與ALDH2基因多態性的關係》是依託中南大學，由郭韌擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：4-HNE促動脈粥樣硬化作用及與ALDH2基因多態性的關係
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：郭韌
- 依託單位：中南大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
動脈粥樣硬化（artherosclerosis，AS）是心血管系統疾病中最常見的疾病,嚴重威脅人類健康。4-羥基壬烯醛（4-HNE）是氧化應激過程中產生的一種活性醛類物質，可加重氧化應激損傷，促進AS的發生和發展。線粒體醛脫氫酶（ALDH2）是參與多種活性醛類代謝的關鍵酶，其編碼基因外顯子上存在功能性單核苷酸多態性（SNP），即ALDH2*2多態，我們前期的預實驗結果顯示，ALDH2*2多態與冠心病的發病風險相關，攜帶ALDH2*2等位的個體冠心病發病風險顯著增加，以上結果提示ALDH2基因的功能性多態性可能通過降低人體內4-HNE的代謝，從而成為AS的發生重要的易感基因。本研究結合臨床研究和細胞實驗，探討ALDH2基因多態性與AS發生髮展的關係，闡明其機制是否與4-HNE代謝異常有關。本項目將有助於闡明AS形成的機制，為AS防治提供新的思路。
結題摘要
動脈粥樣硬化（AS）可以導致冠狀動脈、腦動脈等血管管腔狹窄甚至完全堵塞，促使心、腦等重要臟器缺血缺氧和功能障礙，引起心肌梗塞和腦梗塞的發生。4-羥基壬烯醛（4-HNE）是脂質過氧化產生的最主要的活性醛類物質，是氧化應激狀態下的重要致病性物質。線粒體醛脫氫酶2（ALDH2）遺傳多態性可能通過影響4-HNE的滅活，參與動脈粥樣硬化的病理過程。本項目旨在探討4-HNE在動脈粥樣硬化發病中的作用，並探討其與ALDH2基因多態性的關係，同時本項目還同時研究了CD40/CD40L系統在AS疾病中的作用。本研究發現在所研究的721例AS患者和730例性別年齡匹配的對照人群中，攜帶ALDH2*2等位的個體AS發病風險明顯上升，並且攜帶ALDH2*2等位的AS性腦梗塞患者勁動脈內膜厚度加大。CD40 rs1883832位點TT基因型個體在病例組中的分布也明顯高於對照組。進一步的研究提示此2個位點的多態性的致病機制可能與上調了循環中4-HNE及sCD40L的濃度有關。此外，我們在細胞試驗中進一步驗證了4-HNE致內皮細胞損傷的機制。結果表明，在培養的基因型為ALDH2*1/*1的原代內皮細胞中，5 mol/L 和10 mol/L 4-HNE處理內皮細胞24h後可顯著降低DDAH1 mRNA表達，10 mol/L 4-HNE處理內皮細胞24h可顯著降低DDAH1蛋白表達，1、5、10 mol/L 4-HNE處理內皮細胞24h可顯著升高細胞內ADMA的濃度。在研究中我們發現相當部分個體在AS性腦梗塞過程中發生了繼發性癲癇，因此我們進一步研究了ALDH2多態性與繼發癲癇易感性的關係及其機制，我們的結果表明，攜帶ALDH2*2等位基因可增加繼發癲癇的風險，升高血漿4-HNE水平，0.1 mmol/L 4-HNE處理PC12細胞後，ALDH2活性明顯下降，細胞內MDA含量明顯上升，同時伴有細胞內ROS水平顯著升高，過表達ALDH2可以顯著抑制由4-HNE引起的細胞內MDA及ROS的上升，部分恢復ALDH2的活性，但特異性PKC-ε抑制劑sV1-2可取消過表達ALDH2的保護作用。本研究結合臨床研究和細胞實驗，探討ALDH2、CD40基因多態性與AS性疾病發生髮展的關係，闡明其機制是否與4-HNE、sCD40L異常升高有關。本項目將有助於闡明AS性疾病形成的機制，為AS性疾病防治提供新的思路。
