《20-HETE在非甾體抗炎藥致心血管損傷中的作用及機制研究》是依託同濟大學，由劉俊彥擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：20-HETE在非甾體抗炎藥致心血管損傷中的作用及機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：劉俊彥
- 依託單位：同濟大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
非甾體抗炎藥（NSAIDs）是風濕病患者長期服用的常見藥物。已知非阿司匹林類NSAIDs均增加心血管疾病風險，但其致心血管損傷機制不清。前期我們發現：（1）羅非昔布導致小鼠血漿20-HETE和sP-selectin顯著升高；（2）20-HETE顯著縮短小鼠尾部流血時間；(3) 20-HETE時間和劑量依賴性地促血小板聚集。因sP-selectin是血小板活化標誌物，且NSAIDs能引起血小板功能紊亂和內皮細胞功能障礙，故我們認為：由NSAIDs引起的血液20-HETE增高參與激活血小板功能紊亂和內皮細胞功能障礙是其增加心血管疾病風險的重要機制。為此，本項目首先確定非阿司匹林類NSAIDs致20-HETE濃度升高及其與血小板和內皮功能障礙的關係；隨後闡明20-HETE損傷血小板和內皮細胞功能的分子機制；最後採用臨床樣本加以驗證。本項目的實施有望為預防NSAIDs致心血管損傷提供新的干預靶點。
結題摘要
非甾體抗炎藥（NSAIDs）是風濕病患者長期服用的消炎止痛藥。臨床研究發現長期服用非阿司匹林類NSAIDs均可增加心血管疾病的風險。NSAIDs增加心血管風險的機制雖然已經有所報導，但並不能統一解釋增加心血管風險作用NSAIDs這一類藥所共有的副作用的機制。我們前期研究發現長期服用羅菲昔布（Rofecoxib）顯著增加小鼠血液20-HETE的濃度，而20-HETE具有顯著的心血管毒性。因此我們認為20-HETE增高可能是NSAIDs增加心血管風險的機制。為此：我們首先建立了基於LC-MS/MS的靶向代謝組學平台用以檢測包括20-HETE以及其三個主要代謝物20-COOH-ARA，20-OH-PGE2和20-OH-PGF2α在內的近60種多不飽和脂肪酸（PUFAs）的代謝物。對臨床樣本的檢測發現：長期服用NSAIDs患者血漿中20-HETE的濃度略高或基本持平於健康對照，沒有統計學意義，但是20-COOH-ARA的濃度顯著高於正常對照，而且這些患者全血細胞中血漿中PECAM-1在mRNA水平顯著高於健康對照，標誌心血管風險的增高。而在小鼠模型的研究中，布洛芬和塞來昔布均能導致小鼠血漿中20-COOH-ARA的顯著升高，而20-HETE變化不顯著,而且小鼠尾部流血時間與對照小鼠相比顯著縮短，血漿PECAM-1濃度顯著高於對照小鼠，也標示著心血管風險增加，並且支持臨床數據。而且20-HETE和20-COOH-ARA都能增加人臍靜脈內皮細胞和動脈內皮細胞的PECAM的表達，20-COOH-ARA的作用強於20-HETE。我們的研究表明：長期服用NSAIDs藥物能增加循環系統20-COOH-ARA/20-HETE的濃度，從而增加心血管風險，其機制可能與20-COOH-ARA和20-HETE增加血管內皮細胞的PECAM-1相關。本研究為防治NSAIDs所致心血管損傷提供了一個新的干預靶點。
