《20-HETE及其類似物干預阿黴素腎損傷分子機制探究》是依託武漢大學，由黎七雄擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：20-HETE及其類似物干預阿黴素腎損傷分子機制探究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：黎七雄
- 依託單位：武漢大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
目前抗惡性腫瘤藥物所產生的毒性反應是限制其治療套用的主要問題。阿黴素為臨床常用、高效廣譜抗癌藥，然而腎毒性可導致其治療中斷或使用劑量受限。近期報導，20-HETE對多種病理性腎損傷可產生保護作用。我們近期發現，20-HETE能阻止阿黴素所致人腎小管細胞株和大鼠腎小球系膜細胞的毒性，並降低TGF-β1的表達。這些初步發現為進一步深入研究20-HETE及類似物作為新型保護阿黴素腎毒性藥物提供了基礎。本課題擬首先在整體水平證實20-HETE及類似物對阿黴素腎毒性的保護作用，進一步利用轉基因動物、過表達或RNA干擾等技術，探究TGF-β/Smad、Ras/Raf/MEK/ERK和PI3K/Akt信號轉導通路在阿黴素所致腎小球、腎小管細胞毒性中的作用和20-HETE及其類似物的調控機制，為尋找阿黴素腎毒性治療藥物提供新思路，為開發20-HETE及其類似物作為一種新型防治阿黴素腎毒性藥物提供研究依據。
結題摘要
阿黴素(adriamycin)又名多柔比星(doxorubicin)，它是臨床常用的、高效廣譜抗癌藥物，但由於它的腎毒性發生率比較高，其臨床套用受到很大限制。阿黴素的腎毒性主要是損害腎小球，表現為腎小球毛細血管通透性的增加，腎小球硬化，纖維化以及萎縮等。阿黴素腎毒性的若干作用機制也表明了阿黴素的腎毒性主要為腎小球，其中腎小球毒性與腎小球TGF-β/Smad信號通路相關。20-HETE對阿黴素腎毒性的保護作用是否與腎小球和腎小管CYP4A1、4A2、4A3、4A8表達有關目前尚不清楚。20-HETE及其類似物對阿黴素腎毒性的保護作用與TGF-β/Smad信號通路的關係。本研究通過整體動物實驗研究，分析20-HETE對阿黴素腎損傷後腎小球和腎小管病理組織形態學，血清BUN、SCr含量的改變；免疫組織化學分析大鼠腎小球和腎小管CYP4A1、4A2、4A3、4A8表達情況及變化。在研究（1）的基礎上，實時定量PCR和Western blot 分析20-HETE對阿黴素腎毒性腎小球和腎小管TGF-β1、TGF-βⅡ型受體、磷酸化Smad2/3， Smad4、Smad7基因和蛋白表達的變化。闡明20-HETE通過調節TGF-β/Smad信號通路保護阿黴素腎毒性的機制。 結果表明，阿黴素組於造模後第15 d尿蛋白含量與對照組比較顯著升高 (p＜0.01)。20-HETE 4mg/kg、8mg/kg 給藥組24 h尿蛋白含量與阿黴素組比較呈劑量依賴性降低（p＜0.05, p＜0.01）。阿黴素組第15天BUN、SCr含量與對照組比較，具有顯著性差異 （p＜0.01），分別是對照組的 1.5倍和 1.6倍；20-HETE 4mg/kg、8mg/kg 給藥組BUN、SCr含量與阿黴素組比較明顯降低，並呈劑量依賴性降低（p＜0.05, p＜0.01）。病理組織學結果：20-HETE 4mg/kg 組對阿黴素所致腎小球、腎小管損傷有輕微改善作用；20-HETE 8mg/kg 組腎小球、腎小管僅輕度充血，其結構較完整且清楚，無明顯損傷，對阿黴素所致腎小球、腎小管損傷具有明顯改善作用。免疫組織化學分析： 20-HETE 4mg/kg對阿黴素所致的腎小球、腎小管CYP4A2表達的減少具有增加作用；20-HETE 8mg/kg對阿黴素所致的腎小球、腎小管CYP4A2表達的減少具有明顯增加作用於。W
