2,4,5-三氟苯乙酸的製備方法

《2,4,5-三氟苯乙酸的製備方法》是浙江永太科技股份有限公司於2009年9月28日申請的發明專利，其申請號為2009101527711，申請公布日為2010年3月3日，公布號為CN101659611，發明人為鐘建新、邵鴻鳴。

《2,4,5-三氟苯乙酸的製備方法》涉及2,4,5-三氟苯乙酸的製備方法技術領域，其以1,2,4-三氟苯和多聚甲醛及氯化劑反應得到2,4,5三氟苄氯，再以2,4,5-三氟苄氯與氰化試劑在離子液體中反應得到2,4,5-三氟苯乙腈，然後在酸性或者鹼性條件下水解，得到2,4,5-三氟苯乙酸。該方法原料廉價易得，反應條件溫和，三廢少，安全性好，易於實現工業化，所得產品純度高，質量穩定，符合作為藥物中間體的使用要求。

2017年，《2,4,5-三氟苯乙酸的製備方法》獲得第十九屆中國專利金獎。

基本介紹

• 中文名：2,4,5-三氟苯乙酸的製備方法
• 申請日：2009年9月28日
• 申請號：2009101527711
• 申請公布日：2010年3月3日
• 申請公布號：CN101659611
• 申請人：浙江永太科技股份有限公司
• 地址：浙江省臨海市化學原料藥基地臨海園區
• 發明人：鐘建新、邵鴻鳴
• 類別：發明專利
• Int. Cl.：C07C57/58(2006.01)I; C07C51/08(2006.01)I; B01J31/02(2006.01)I
• 專利代理機構：浙江杭州金通專利事務所有限公司
• 代理人：劉曉春

專利背景

2,4,5-三氟苯乙酸是合成治療II型糖尿病藥物Sitagliptinphosphate/Januvia的關鍵中間體。美國專利US 068,141報導了以2,4,5-三氟溴苯和丙二酸二乙酯在鹼性條件下反應，水解後得到2,4,5-三氟苯乙酸。該路線反應條件要求高，原子經濟性差，不適合工業化生產；美國專利US 6,870,067報導了將2,4,5-三氟溴苯製成格式試劑後，與烯丙基溴反應，再在三氯化釕催化下，用高碘酸氧化得到2,4,5-三氟苯乙酸。該方法中的格氏反應往往採用乙醚等低沸點易揮發溶劑，容易爆炸，生產安全性差，格氏試劑不穩定，產品收率低，且所用催化劑三氯化釕及氧化劑高碘酸價格昂貴，不適合工業化生產；中國專利200510030162.0報導了以1,2,4-三氟苯為原料，氯磺酸及氯化鋅為氯化劑，與多聚甲醛經Blanc反應，製備得到2,4,5-三氟苄氯，再在乙腈中加入相轉移催化劑進行氰化反應，最後水解得到2,4,5-三氟苯乙酸。該路線中氯磺酸有極濃的刺激性氣味，安全性差，且相轉移催化劑難以回收利用，原子經濟性差，生產成本大幅度提高，環境友好性差，不適合工業化生產；中國專利200810187895.9報導了用三氟鹵苄製成格式試劑，再與二氧化碳反應得到2,4,5-三氟苯乙酸，該方法無水條件要求高，操作難度大，安全性差，不合適工業化。

2,4,5-三氟苯乙腈需經分離提純後進行水解反應，而分離提純產物一直是合成化學的難題，用水提取分離只適用於親水產物，蒸餾技術也不適宜用於揮發性差的產物，使用有機溶劑又會引起交叉污染。2009年，全世界每年的有機溶劑消耗達50億美元，對環境及人體健康構成極大威脅。隨著人們環境保護意識的提高，在全世界範圍內對綠色化學的呼聲越來越高，傳統的溶劑提取技術急待改進。

而以1,2,4-三氟苯為原料，氯甲基化後在離子液體中與氰化劑反應生成2,4,5-三氟苯乙腈，2,4,5-三氟苯乙腈在酸性或鹼性條件下水解成2,4,5-三氟苯乙酸的方法無論是從生產安全性的角度還是降低生產成本的角度都是合理的，尤其離子液體具有其獨特的理化性能，非常適合作為分離提純的溶劑，在液-液提取分離上，離子液體能溶解某些有機化合物、無機化合物和有機金屬化合物，而同大量的有機溶劑不混溶，且回收容易。

發明內容

專利目的

《2,4,5-三氟苯乙酸的製備方法》的目的是以1,2,4-三氟苯為原料，在氯化劑與多聚甲醛的作用下生成2,4,5-三氟苄氯，再由2,4,5-三氟苄氯在離子液體中與氰化劑反應製得2,4,5-三氟苯乙腈，最後由2,4,5-三氟苯乙腈在鹼性或酸性條件水解生成苯乙酸。

技術方案

• 製備路線

製作前後化學分子式

操作步驟

（1）在1,2,4-三氟苯和多聚甲醛中加入氯化劑進行氯甲基化反應，反應產物在冰水中水解得到2,4,5-三氟苄氯；

（2）2,4,5-三氟苄氯和氰化試劑在離子液體中反應得到2,4,5-三氟苯乙腈；

（3）2,4,5-三氟苯乙腈在酸性或者鹼性條件下水解，經純化處理，得到2,4,5-三氟苯乙酸。

步驟（1）中所述的氯化劑為氯化鈉或氯化鉀中的一種與選自硫酸、鹽酸、磷酸或醋酸的一種酸組成的混合物。

作為一個優選方案，反應中所用的氯化劑為氯化鈉與選自硫酸、鹽酸、磷酸或醋酸的一種酸組成的混合物，優選氯化鈉與硫酸的混合物，或者氯化鈉與醋酸的混合物，或者氯化鈉與鹽酸的混合物。

作為一個優選方案，反應中所用的氯化劑為氯化鉀與選自硫酸、鹽酸、磷酸或醋酸的一種酸組成的混合物，優選氯化鉀與硫酸的混合物，或者氯化鉀與醋酸的混合物，或者氯化鉀與鹽酸的混合物。

作為一個優選方案，反應中1,2,4-三氟苯與氯化劑（以氯化鈉或氯化鉀的摩爾數表示），多聚甲醛（以單體甲醛的摩爾數表示）的摩爾比為，優選。

作為一個優選方案，步驟（1）的反應溫度為-10～100℃，優選為10～50℃，步驟（2）的反應溫度為20～120℃，優選40～80℃，步驟（3）的反應溫度為60～150℃，優選100～140℃。

作為一個優選方案，步驟（2）的氰化反應採用蒸餾後精餾再分步結晶的方法提純，且以離子液體作為溶劑。

作為一個優選方案，步驟（2）所述的氰化試劑為氰化鈉，氰化鉀，優選氰化鈉。

作為一個優選方案，步驟（2）所述的2,4,5-三氟苄氯與氰化劑的摩爾比為，優選。

作為一個優選方案，步驟（2）所述的離子液體為1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽、1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽、1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽、1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸鹽，優選1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽。

作為一個優選方案，步驟（2）所述的2,4,5-三氟苄氯在離子液體中的濃度為0.1～3摩爾/升，優選1.5～2.5摩爾/升。

作為一個優選方案，其特徵在於步驟（3）在酸性或鹼性條件下水解，其中所述酸選自硫酸、鹽酸、磷酸、多聚磷酸，所述鹼鹼選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉，優選70％的硫酸。

有益效果

《2,4,5-三氟苯乙酸的製備方法》反應條件溫和，工藝簡單，可操作性強，以不揮發，無污染，無臭味，具有高選擇性和催化作用且易於循環回收的新型的高效綠色溶劑離子液體作為溶劑不僅產物易於分離，而且環境友好，產品純度好，收率高，質量穩定，符合作為藥物中間體的使用要求。

附圖說明

圖1是《2,4,5-三氟苯乙酸的製備方法》中2,4,5-三氟苄氯的氫譜譜圖。

圖2是《2,4,5-三氟苯乙酸的製備方法》中2,4,5-三氟苯乙腈的氫譜譜圖。

圖3是《2,4,5-三氟苯乙酸的製備方法》中2,4,5-三氟苯乙酸的氫譜譜圖。

2,4,5-三氟苄氯的氫譜譜圖 圖1

2,4,5-三氟苄氯的氫譜譜圖 圖2

2,4,5-三氟苄氯的氫譜譜圖 圖3

權利要求

1. 一種2,4,5-三氟苯乙酸的製備方法，通過以下路線實現：

製作前後化學分子式

具體步驟為：

（1）在1,2,4-三氟苯和多聚甲醛中加入氯化劑進行氯甲基化反應，反應產物在冰水中水解得到2,4,5-三氟苄氯；

（2）2,4,5-三氟苄氯和氰化試劑在離子液體中反應得到2,4,5-三氟苯乙腈；

（3）2,4,5-三氟苯乙腈在酸性或者鹼性條件下水解，經純化處理，得到2,4,5-三氟苯乙酸，

其特徵在於步驟（1）中所述的氯化劑為氯化鈉或氯化鉀中的一種與選自硫酸、鹽酸、磷酸或醋酸的一種酸組成的混合物。

2. 如權利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的製備方法，其特徵在於反應中所用的氯化劑為氯化鈉與選自硫酸、鹽酸、磷酸或醋酸的一種酸組成的混合物。

3. 如權利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的製備方法，其特徵在於反應中所用的氯化劑為氯化鈉與硫酸的混合物。

4. 如權利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的製備方法，其特徵在於反應中所用的氯化劑為氯化鈉與醋酸的混合物。

5. 如權利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的製備方法，其特徵在於反應中所用的氯化劑為氯化鈉與鹽酸的混合物。

6. 如權利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的製備方法，其特徵在於反應中所用的氯化劑為氯化鉀與選自硫酸、鹽酸、磷酸或醋酸的一種酸組成的混合物。

7. 如權利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的製備方法，其特徵在於反應中所用的氯化劑為氯化鉀與硫酸的混合物。

8. 如權利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的製備方法，其特徵在於反應中所用的氯化劑為氯化鉀與醋酸的混合物。

9. 如權利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的製備方法，其特徵在於反應中所用的氯化劑為氯化鉀與鹽酸的混合物。

10. 如權利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的製備方法，其特徵在於反應中1,2,4-三氟苯與氯化劑，多聚甲醛的摩爾比為，上述摩爾比中，氯化劑以氯化鈉或氯化鉀的摩爾數計，多聚甲醛以單體甲醛的摩爾數計。

11. 如權利要求1所述的2，4，5-三氟苄氯的製備方法，其特徵在於反應中1,2,4-三氟苯與氯化劑，多聚甲醛的摩爾比為，上述摩爾比中，氯化劑以氯化鈉或氯化鉀的摩爾數計，多聚甲醛以單體甲醛的摩爾數計。

12. 如權利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的製備方法，其特徵在於步驟（1）的反應溫度為-10～100℃，步驟（2）的反應溫度為20～120℃，步驟（3）的反應溫度為60～150℃。

13. 如權利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的製備方法，其特徵在於步驟（1）的反應溫度為10～50℃，步驟（2）的反應溫度為40～80℃，步驟（3）的反應溫度為100～140℃。

14. 如權利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的製備方法，其特徵在於步驟（2）的氰化反應採用蒸餾後精餾再分步結晶的方法提純，且以離子液體作為溶劑。

15. 如權利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的製備方法，其特徵在於步驟（2）所述的氰化試劑為氰化鈉或氰化鉀。

16. 如權利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的製備方法，其特徵在於步驟（2）所述的氰化試劑為氰化鈉。

17. 如權利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的製備方法，其特徵在於步驟（2）所述的2,4,5-三氟苄氯與氰化劑的摩爾比為。

18. 如權利要求1所述的2，4，5-三氟苯乙酸的製備方法，其特徵在於步驟（2）所述的2,4,5-三氟苄氯與氰化劑的摩爾比為。

19. 如權利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的製備方法，其特徵在於步驟（2）所述的離子液體為1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽、1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽、1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽或1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸鹽。

20. 如權利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的製備方法，其特徵在於步驟（2）所述的離子液體為1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽。

21. 如權利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的製備方法，其特徵在於步驟（2）所述的2,4,5-三氟苄氯在離子液體中的濃度為0.1～3摩爾/升。

22. 如權利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的製備方法，其特徵在於步驟（2）所述的2,4,5-三氟苄氯在離子液體中的濃度為1.5～2.5摩爾/升。

23. 如權利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的製備方法，其特徵在於步驟（3）在酸性或鹼性條件下水解，其中所述酸選自硫酸、鹽酸、磷酸、多聚磷酸，所述鹼選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉。

24. 如權利要求1所述的2,4,5-三氟苯乙酸的製備方法，其特徵在於步驟（3）在酸性條件下水解，其中所述酸選自70％的硫酸。

實施方式

製備準備

• 使用原料

1,2,4-三氟苯	多聚甲醛	氯化鈉	氯化鉀
98％硫酸	30％鹽酸	98％醋酸	85％磷酸
氰化鈉	氰化鉀	碳酸鈉	碳酸鉀
1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸鹽	1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽	1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽	1-正丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽
氫氧化鈉	氫氧化鉀	-	-

• 實驗儀器

核磁共振的儀器型號及分析條件：採用Bruker Avance DMX500型超導核磁共振波譜儀；共振頻率：500兆赫茲；以CDCl₃為溶劑，TMS為內標。

實施案例

• 實施例1：2,4,5-三氟苄氯的製備

在250毫升的四口反應瓶中加入98％硫酸100毫升，降溫到20℃，加入多聚甲醛21.3克（相當於單體甲醛0.71摩爾），氯化鈉44.8克（0.766摩爾），最後加入1,2,4-三氟苯50.8克（0.385摩爾），40℃保溫反應10小時，將反應液倒入冰水中，分出有機層，水洗至中性，乾燥後減壓蒸餾再精餾，得到2,4,5-三氟苄氯58.8克，含量99.8％，收率84.7％。

核磁共振數據分析：。

• 實施例2：2,4,5-三氟苄氯的製備

按實施例1，以57.1克（0.766摩爾）氯化鉀代替氯化鈉，反應得到2,4,5-三氟苄氯55.1克，含量98.2％，收率79.3％。

• 實施例3：2,4,5-三氟苄氯的製備

按實施例1，以100毫升鹽酸代替硫酸，反應得到2,4,5-三氟苄氯47.6克，含量98.6％，收率68.5％。

• 實施例4：2,4,5-三氟苄氯的製備

按實施例1，氯化鈉的量減少到22.5克（0.385摩爾），得到2,4,5-三氟苄氯50.7克，含量99.1％，收率73％。

• 實施例5：2,4,5-三氟苄氯的製備

按實施例1，多聚甲醛的量減少到15克（相當於單體甲醛0.5摩爾），反應得到2,4,5-三氟苄氯55.4克，含量99.6％，收率79.8％。

• 實施例6：2,4,5-三氟苯乙腈的製備

在250毫升的四口反應瓶中加入離子液體1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽200毫升，2,4,5-三氟苄氯36.1克（0.2摩爾），攪拌待其溶解後，加入充分碾碎的固體氰化鈉粉末11.3克（0.231摩爾），70℃反應2小時，冷卻至室溫，用100毫升乙腈萃取兩次，乾燥後蒸餾再精餾得到2,4,5-三氟苯乙腈28.6克，含量99.8％，收率83.6％。

核磁共振數據分析：。

• 實施例7：2,4,5-三氟苯乙腈的製備

按實施例6，以15克（0.231摩爾）氰化鉀代替氰化鈉，反應得到2,4,5-三氟苯乙腈26.2克，含量99.2％，收率76.6％。

• 實施例8：2,4,5-三氟苯乙腈的製備

按實施例6，氰化鈉的用量減少到9.8克（0.2摩爾），反應得到2,4,5-三氟苯乙腈26.6克，含量98.4％，收率77.8％。

• 實施例9：2,4,5-三氟苯乙腈的製備

按實施例6，以200毫升1-丁基-3-甲基咪唑三氟甲磺酸鹽代替1-正丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸鹽，反應得到2,4,5-三氟苯乙腈25克，含量93.5％，收率73.1％。

• 實施例10：2,4,5-三氟苯乙腈的製備

按實施例6，反應溫度為90℃，反應2小時，反應得到2,4,5-三氟苯乙腈26.9克，含量98.4％，收率78.7％。

• 實施例11：2,4,5-三氟苯乙酸的製備

在250毫升的四口反應瓶中加入70％的硫酸86克，醋酸5克，升溫，在110～120℃之間滴加2,4,5-三氟苯乙腈50克，加畢後在130℃保溫5小時。結束後冷卻至100℃滴加75克水，冷卻，抽濾，收集固體，精製烘乾後得到2,4,5-三氟苯乙酸52.2克，含量99.3％，收率99.2％。

核磁共振數據分析：。

• 實施例12：2,4,5-三氟苯乙酸的製備

按實施例11，以150毫升30％的鹽酸代替70％的硫酸和冰醋酸，反應得到2,4,5-三氟苯乙酸48克，含量99.0％，收率91.2％。

• 實施例13：2,4,5-三氟苯乙酸的製備

按實施例11，以200毫升10％的氫氧化鈉溶液代替70％的硫酸和冰醋酸，反應得到2,4,5-三氟苯乙酸47克，含量98.5％，收率89.3％。

• 實施例14：2,4,5-三氟苯乙酸的製備

按實施例11，反應溫度為90℃，反應得到2,4,5-三氟苯乙酸39克，含量97.6％，收率74％。