《18F-FDG PET監測丙酮酸激酶M2調節靶向EGFR藥物療效的分子機制》是依託上海交通大學，由黃鋼擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：18F-FDG PET監測丙酮酸激酶M2調節靶向EGFR藥物療效的分子機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：黃鋼
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
基於靶向EGFR的抗腫瘤策略已成為目前腫瘤分子靶向治療中最引人矚目的研究方向之一，選擇合適的患者並減少獲得性耐藥是目前臨床有效套用分子靶向藥物所面臨的巨大挑戰。本課題擬以18F-FDG PET動態顯像和葡萄糖攝取速率定量分析作為在體定量監測腫瘤細胞糖代謝流量評價指標與技術平台。通過18F-FDG PET、3H－葡萄糖摻入液閃檢測、質譜分析和晶片檢測等技術，定量評價糖代謝流量中關鍵酶－丙酮酸激酶M2（PKM2）活性與靶向EGFR藥物療效之間的相互關係，闡明18F-FDG 定量監測PKM2活性在評價EGFR靶向藥物療效中的獨特價值，並探討PKM2活性在EGFR靶向藥物耐受中的作用及其分子調節機制。為臨床套用18F-FDG PET預測和篩選EGFR靶向藥物敏感或耐受患者人群，評價EGFR靶向藥物的療效與機制提供理論依據和實用手段。
結題摘要
項目組嚴格按照課題設計要求進行課題研究，已經順利按契約設計所要求任務。課題進行期間，已經發表標註SCI論文13篇，並申請專利1項；培養博士4名，碩士研究生5名。部分研究內容作為支撐材料已經申報並獲得2012年華夏科技進步一等獎。主要內容包括： 1. 通過酵母雙雜交的方式發現了與PKM2存在結合關係蛋白PIM2，PIM2通過磷酸化PKM2的454位蘇氨酸調控其蛋白穩定性和丙酮酸激酶活性。套用11C標記的葡萄糖流量分析和海馬生物能量儀測定，通過荷瘤動物模型和腫瘤標本證實該磷酸化修飾影響腫瘤細胞的有氧糖酵解，進而對腫瘤細胞的惡性進展。通過薈萃分析探索PKM2在結腸癌組織和患者血清中的表達及其診斷價值。套用RNA干擾技術對LDHA進行敲除，提示LDH-A的表達具有促進腫瘤增殖的作用，並可以作為腫瘤抑制腫瘤凋亡和促進腫瘤轉移的作用。 2. 首先發現中國人種的EGFR基因突變主要位於外顯子19和L858R及外顯子21，血清學測定EGFR基因突變可以預測靶向EGFR治療療效，其敏感性和特異性分別可達到77.8% 和100%。提示，EGFR基因突變可以較好地預測治療療效。利用各種代謝通路的特異性抑制劑，觀察了靶向不同的代謝通路對腫瘤細胞紫杉醇化療敏感性的影響。 3. 通過比較SAAC((99m)Tc)-PSBP-6凋亡顯像與18F-FDG PET顯像對腫瘤動物模型化療後的評價，提示SAAC((99m)Tc)-PSBP-6凋亡顯像可以作為替代18F-FDG代謝顯像監測腫瘤化療療效的一個顯像劑。套用免疫組化方法分析TIGAR與18F-FDG攝取值變化的相關性。研究發現，18F-FDG 標準攝取值僅與GLUT-1存在正相關關係（r=0.271，P＜0.05）， 與TIGAR存在負相關關係（r=-0.240，P＜0.05）；TIGAR表達對於腫瘤的預後具有明顯負作用。
