《（環庚基胺基）亞甲基二膦酸的製備方法》是江蘇省原子醫學研究所於2002年1月16日申請的專利，該專利的申請號為021125619，公布號為CN1363556，公布日為2002年8月14日，發明人是謝敏浩、羅世能、何擁軍、鄒霈、劉婭靈。
《（環庚基胺基）亞甲基二膦酸的製備方法》涉及一種二膦酸類骨吸收抑制劑（環庚基胺基）亞甲基二膦酸的製備方法，以亞磷酸三烷基酯代替亞磷酸二烷基酯與環庚胺、原甲酸三烷基酯反應，反應液無需柱分離直接加鹽酸水解製得（環庚基胺基）亞甲基二膦酸，反應條件溫和，操作簡單，易於實現大工業生產。
2005年，《（環庚基胺基）亞甲基二膦酸的製備方法》獲得第四屆江蘇省專利項目獎優秀獎。
基本介紹
- 中文名：（環庚基胺基）亞甲基二膦酸的製備方法
- 公布號：CN1363556
- 公布日：2002年8月14日
- 申請號：021125619
- 申請日：2002年1月16日
- 申請人：江蘇省原子醫學研究所
- 地址：江蘇省無錫市錢榮路20號
- 發明人：謝敏浩、羅世能、何擁軍、鄒霈、劉婭靈
- 分類號：C07F9/38
- 代理機構：無錫市大為專利事務所
- 類別：發明專利
- 代理人：時旭丹
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,改善效果,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
骨質疏鬆症（Osteoposis）是一種嚴重威脅人類健康的多發性疾病，中國已將其列為重點攻關的三種老年性疾病之一。二膦酸類藥物作為骨吸收抑制劑，對磷酸鈣具有很強的親和性，其抑制羥磷灰石結晶的吸收比抑制形成和生長的需要量低很多，故小劑量即可抑制骨吸收而產生療效。二膦酸類藥物2002年1月前在中國國內外得到迅速的發展，臨床上不僅用於骨質疏鬆症的防治，還用於治療惡性腫瘤並發的高鈣血症及惡性腫瘤骨轉移。（環庚基胺基）亞甲基二膦酸（Incadronate，YM175）屬第三代二膦酸，其骨吸收抑制作用分別是第二代二膦酸阿倫膦酸二鈉（Alendronate）、帕米膦酸二鈉（Pamidronate）的10倍和50倍，是極具前途的二膦酸類藥物。
（環庚基胺基）亞甲基二膦酸文獻報導的合成路線如：
1.CN1022630C報導，按其製備例1所述的路線為環庚胺與原甲酸三乙酯和亞磷酸二乙酯混合加熱反應得（環庚基胺基）亞甲基二膦酸四乙基脂。反應後，首先應冷卻，在減壓條件下將反應物濃縮，以排除未反應的亞磷酸二乙酯和原甲酸三乙酯，然後將剩餘物用矽膠柱層析法進行純化，才得到純的產物（環庚基胺基）亞甲基二膦酸四乙基酯。再用鹽酸水解即可得（環庚基胺基）亞甲基二膦酸，見反應式（一）。
反應式（一）
（環庚基胺基）亞甲基二膦酸四乙基酯的純化需要層析柱分離，不適於大工業生產。
2.CN1061661C報導，採用環庚胺與甲酸乙酯反應，或採用環庚酮與甲醯胺和甲酸胺反應，製得N-環庚基甲醯胺，再與三氯化磷加熱反應後加鹽酸水解製得（環庚基胺基）亞甲基二膦酸，見反應式（二）。
反應式（二）
該方法雖有優點，但必先經過中間反應，得到中間產物N-環庚基甲醯胺，其對反應控制和產品純化必定會帶來某種影響。如製備中間產物N-環庚基甲醯胺時，需加熱回流5-7小時，蒸去低沸物需減壓蒸餾，滴加三氯化磷需在冰浴冷卻下進行等等。
發明內容
專利目的
《（環庚基胺基）亞甲基二膦酸的製備方法》的目的在於設計一種適於大工業生產、工藝路線更合理的新的製備方法。該發明提供了一種（環庚基胺基）亞甲基二膦酸的製備方法。
技術方案
《（環庚基胺基）亞甲基二膦酸的製備方法》採用環庚胺與原甲酸三烷基酯HC（OR）3和亞磷酸三烷基酯P（OR）3加熱回流反應，加熱反應後常壓蒸餾移去低沸物，再用鹽酸水解製得（環庚基胺基）亞甲基二膦酸，見反應式（三）。其原料反應物之一創造性地採用了三價有機磷化合物即亞磷酸三烷基酯。
反應式（三）：R、R各代表一個低級烷基。
該發明方法中所述的原甲酸三烷基酯HC（OR）3可以是原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯，所述的亞磷酸三烷基酯P（OR）3可以是亞磷酸三異丙酯或亞磷酸三乙酯。
該發明方法中所述的加熱回流反應，其反應物的摩爾配比為環庚胺與原甲酸三烷基酯和亞磷酸三烷基酯的摩爾配比為1:1.0～1.2:2.0～2.5，加熱溫度為維持回流之溫度，視所用原料不同，加熱回流溫度也會有差異。加熱回流反應時間為2～2.5小時。加熱回流結束，常壓蒸餾移去低沸物。鹽酸水解時，加約與反應物總量等量（W/W或V/V）的鹽酸，回流1～1.5小時。水解回流結束，常壓蒸餾濃縮，濃縮後加甲醇-丙酮混合液沉析，析出晶體，於60℃乾燥，得白色結晶產物，mp231-233℃。
改善效果
《（環庚基胺基）亞甲基二膦酸的製備方法》的優點是操作簡便，以亞磷酸三烷基酯（三價磷）代替亞磷酸二烷基酯（五價磷）參與反應，生成物無需柱分離，反應條件溫和，反應時加熱回流時間縮短，去除低沸物只需常壓蒸餾，也不用冰浴冷卻。質量穩定、收率高、成本低，設備投資少，適用於大工業生產。
權利要求
1.《（環庚基胺基）亞甲基二膦酸的製備方法》其特徵是該方法採用環庚胺與原甲酸三烷基酯HC（OR）3和亞磷酸三烷基酯P（OR）3加熱回流反應，加熱反應後常壓蒸餾移去低沸物，再用鹽酸水解製得（環庚基胺基）亞甲基二膦酸，R、R各代表一個低級烷基。
2.按權利要求1所述的一種（環庚基胺基）亞甲基二膦酸的製備方法，其特徵是所述的原甲酸三烷基酯HC（OR）3可以是原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯；所述的亞磷酸三烷基酯P（OR）3可以是亞磷酸三異丙酯或亞磷酸三乙酯。
3.按權利要求1所述的一種（環庚基胺基）亞甲基二膦酸的製備方法，其特徵是所述的加熱回流反應，環庚胺與原甲酸三烷基酯和亞磷酸三烷基酯的摩爾配比為1:1.0～1.2:2.0～2.5，加熱溫度為維持回流之溫度，加熱回流反應時間為2～2.5小時。
4.按權利要求1所述的一種（環庚基胺基）亞甲基二膦酸的製備方法，其特徵是所述用鹽酸水解時，加約與反應物總量等量（W/W或V/V）的鹽酸，回流1～1.5小時。
5.按權利要求1所述的一種（環庚基胺基）亞甲基二膦酸的製備方法，其特徵是水解回流結束，常壓蒸餾濃縮，濃縮後加甲醇-丙酮混合液沉析，析出晶體，於60℃乾燥，得白色結晶產物，mp231-233℃。
實施方式
實施例1
環庚胺56.6克（0.5摩爾）、原甲酸三乙酯81.5克（0.55摩爾）、亞磷酸三異丙酯218.6克（1.05摩爾）加入反應瓶，加熱回流2小時，常壓蒸餾移去低沸物，加鹽酸300毫升，回流1小時，濃縮後加甲醇-丙酮混合液，析出晶體，乾燥，產品mp231-233℃，收率85.0％。
實施例2
按實施例1相同方法，但以亞磷酸三乙酯代替亞磷酸三異丙酯，收率75.1％。
實施例3
按實施例1相同方法，但以原甲酸三甲酯代替原甲酸三乙酯，收率56.8％。
1.元素分析（C8H19NO6P2）
/ | C | H | N |
計算值（％） | 33.46 | 6.67 | 4.87 |
實測值（％） | 33.21 | 7.02 | 4.74 |
2.質譜（FAB）：288（M+H，70％）
3.紅外光譜（IR）：3421（N-H），2956、2867（C-H）
4.H核磁共振譜（H-NMR）：D2O為溶劑
δ1.50-1.75，10H（2Hc，4Hd，4He）
δ2.11-2.15，2H（2Hc）
δ3.58，1H（Hb）
δ3.69，1H（Ha）
榮譽表彰
2005年，《（環庚基胺基）亞甲基二膦酸的製備方法》獲得第四屆江蘇省專利項目獎優秀獎。
