黃酮葡萄糖硫苷分子的設計合成及其輻射防護活性評價

《黃酮葡萄糖硫苷分子的設計合成及其輻射防護活性評價》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由彭濤擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：黃酮葡萄糖硫苷分子的設計合成及其輻射防護活性評價
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：彭濤
• 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院

中文摘要

目前輻射防護藥物發展緩慢，可用於臨床的藥物十分缺乏。清除自由基是治療輻射損傷的關鍵，因此急需尋找和發現具有新結構特點的清除自由基活性分子。前期研究中我們發現一些合成的芳香葡萄糖硫苷化合物具有清除二苯基苦基苯肼自由基（DPPH）的作用，且可提高全身8Gy受照小鼠的存活率。此類硫苷的清除自由基活性與抗輻射活性具有相關性，其中清除DPPH自由基活性最強的S01可以提高小鼠的存活率達50%。為了進一步揭示此類葡萄糖硫苷分子清除自由基活性與抗輻射損傷活性的變化規律，並獲得新的抗輻射損傷活性分子，我們提出用具有較強清除自由基和抗氧化作用的黃酮類結構取代芳香葡萄糖硫苷化合物中的芳香環部分,會增強其抗輻射損傷活性，並據此設計了四類新型的黃酮葡萄糖硫苷分子。本項目擬開展深入分子設計合成及評價研究，以揭示黃酮葡萄糖硫苷清除自由基與抗輻射損傷活性的變化規律，為創新抗輻射損傷藥物研究提供理論和實驗依據。

結題摘要

自由基是輻射損傷的直接致病機制，清除自由基是治療輻射損傷的重要策略之一，目前急需尋找和發現具有新結構特點的清除自由基活性分子。基於前期研究，我們設計了四類黃酮葡萄糖硫苷分子，以揭示此類化合物的抗輻射活性變化規律。合成工作以取代的鄰羥基苯乙酮與取代的苯甲醛為原料，首先合成查爾酮，再於不同條件下反應得到黃酮、二氫黃酮、異黃酮和黃酮醇結構母核，母核化合物脫去保護基後與硫代葡萄糖反應得到四類黃酮葡萄糖硫苷分子，最後脫去葡萄糖的保護基得到目標分子。利用體外清除二苯基苦基苯肼自由基（DPPH）試驗評價化合物體外清除自由基的活性，研究發現黃酮和二氫黃酮類目標分子不具有清除DPPH自由基的活性，異黃酮類目標分子中僅有個別分子具有清除活性，而黃酮醇類目標分子則普遍具有清除活性。黃酮醇類目標分子的B環含有對羥基結構的化合物具有較好的清除自由基活性，當B環對位羥基的鄰位存在吸電子取代基時的活性最強。利用受照人臍靜脈內皮細胞（HUVECs）存活率試驗評價化合物在細胞模型上的輻射防護作用，研究發現一些黃酮醇葡萄糖硫苷化合物在細胞模型上表現出了明顯的抗輻射作用，可以顯著提高照射後細胞的存活率且存在劑量依賴性關係。同時選擇了一些B環含有羥基的黃酮葡萄糖硫苷和異黃酮葡萄糖硫苷化合物進行了細胞模型的評價，發現這些化合物表現出了明顯的抗輻射作用，提示這些化合物的抗輻射作用可能涉及非清除自由基的機制。採用小鼠60Co γ射線輻照模型評價了優選化合物在小型動物上的抗輻射活性，發現優選化合物與陽性藥尼爾雌醇活性相當，可以提高照射小鼠的活存率。通過本研究發現，自由基清除劑可以作為抗輻射活性化合物的重要來源，化合物在動物體內活性的發揮受到多種因素的影響，使得清除自由基活性與抗輻射活性之間的關係變得複雜。黃酮葡萄糖硫苷分子是一類有前景的抗輻射化合物，值得深入研究。本項目執行期間已經發表基金標註的研究論文6篇，其中國外論文1篇。