《黃芩苷調控CYP3A表達影響環孢素人體藥代動力學的機制》是依託鄭州大學，由田鑫擔任項目負責人的聯合基金項目。
基本介紹
- 中文名：黃芩苷調控CYP3A表達影響環孢素人體藥代動力學的機制
- 項目類別：聯合基金項目
- 項目負責人：田鑫
- 依託單位：鄭州大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
黃芩苷及以其為主要活性成分的中藥複方臨床套用廣泛，如輔助治療急、慢性肝炎等。環孢素廣泛用於肝、腎移植患者的治療，CYP3A被抑制是其血藥濃度升高產生毒性反應的重要原因。迄今關於黃芩苷對環孢素人體藥動學的影響仍知之甚少。本研究前期結果提示黃芩苷多次給藥可降低大鼠肝CYP3A的表達和活性。為此，我們提出假說：黃芩苷可能通過核受體PXR、PPARα、FXR等抑制CYP3A表達而減慢環孢素代謝，增加其AUC。為了驗證這一假說，我們將通過HepG2細胞系、人原代肝細胞、人體試驗，採用ChIP、qRT-PCR、Western blot、螢光素酶報告基因、LC-MS等手段，從分子、細胞、整體等多方面探討黃芩苷對健康志願者及肝移植病人環孢素藥動學的影響，明確黃芩苷抑制CYP3A的分子調控機制。本研究將為揭示黃芩苷對人CYP3A的作用和機制奠定基礎，為黃芩苷及CYP3A底物藥物的臨床合理套用提供新的思路。
結題摘要
本項目系統研究了黃芩苷對環孢素藥動學的影響及機制。結果表明靜脈多劑量給予黃芩苷（80 mg/kg，7 d）對大鼠體內環孢素的藥動學參數無顯著影響。黃芩苷（80、160 mg/kg，i.g.）單次和多次給藥（7 d）可顯著降低大鼠體內環孢素的暴露量；且多次灌胃給予黃芩苷（80 mg/kg）後大鼠腸道P-gp 表達顯著上升。離體腸囊外翻實驗表明，黃芩苷（10 μM）可顯著抑制環孢素（10 μM）在大鼠小腸內的吸收；黃芩苷（2、10及20 μM）作用於MDCK-Pgp 細胞後P-gp 活性和蛋白表達水平顯著增加。由此可知，大鼠灌胃給予黃芩苷可顯著降低其體內環孢素暴露量，可能與黃芩苷抑制環孢素腸道吸收、上調腸道中P-gp的活性及表達有關。進一步的人體試驗結果顯示，健康志願者單次合用黃芩苷（500 mg，p.o.）後體內環孢素（200 mg）的藥動學參數無顯著變化，表明單次口服合用黃芩苷不影響環孢素健康人體藥動學。人體試驗與動物實驗不一致的主要原因可能與不同種屬的肝臟、腸道中代謝酶及轉運體的表達量存在較大差異等有關。本項目的研究結果可為臨床合理制定環孢素給藥方案提供理論依據。 基於黃芩苷具有抗炎、抗氧化及免疫調節等多層次、多靶點的藥理作用，我們進一步拓展了研究內容，探討了黃芩苷對首發精神分裂症患者和精神分裂症小鼠模型陰性症狀及認知障礙的改善作用。結果顯示，與奧氮平單用組相比，合用黃芩苷可顯著改善首發精神分裂症患者的陰性症狀及認知障礙。此外，黃芩苷也可改善精神分裂症模型小鼠的情感障礙和非空間認知障礙。本研究可為精神分裂症輔助治療提供新的思路和方向。
