鹽酸替羅非班注射液，鹽酸替羅非班注射液與肝素聯用，適用於不穩定型心絞痛或非Q波心肌梗塞病人，預防心臟缺血事件，同時也適用於冠脈缺血綜合徵病人進行冠脈血管成形術或冠脈內斑塊切除術，以預防與經治冠脈突然閉塞有關的心臟缺血併發症。.
基本介紹
- 藥品名稱：鹽酸替羅非班注射液
- 漢語拼音：Yan Suan Ti Luo Fei Ban Zhu She Ye
- 用途分類：血小板膜糖蛋白受體拮抗藥
成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥物過量,臨床試驗,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,執行標準,
成份
本品主成分為鹽酸替羅非班，化學名稱：N-（丁基磺醯基）一氧- [4- (4-哌啶)丁基]-L一酪氨酸鹽酸鹽一水合物，
化學結構式： http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201502121151470994.jpg
分子式：C22H36N2O5S·HCl·H2O
分子量：495.08
化學結構式： http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201502121151470994.jpg
分子式：C22H36N2O5S·HCl·H2O
分子量：495.08
性狀
本品為無色透明液體。
適應症
鹽酸替羅非班注射液與肝素聯用，適用於不穩定型心絞痛或非Q波心肌梗塞病人，預防心臟缺血事件，同時也適用於冠脈缺血綜合徵病人進行冠脈血管成形術或冠脈內斑塊切除術，以預防與經治冠脈突然閉塞有關的心臟缺血併發症。
規格
50ml：12.5mg
用法用量
小瓶裝鹽酸替羅非班注射液使用前必須稀釋（參見使用說明）。
本品僅供靜脈使用，需用無菌設備。本品可與肝素聯用，從同一液路輸入。
建議用有刻度的輸液器輸入本品。必須注意避免長時間負荷輸入。還應注意根據病人體重計算靜脈推注劑量和滴注速率。
臨床研究中的病人除有禁忌症外，均服用了阿斯匹林。
不穩定型心絞痛或非Q波心肌梗塞：
鹽酸替羅非班注射液應與肝素聯用由靜脈輸注，起始30分鐘滴注速率為0.4μg/kg/min， 起始輸注量完成後， 繼續以0.lug/kg/min的速率維持滴注。下表可作為按體重調整劑量的指南。
鹽酸替羅非班注射液使用前必須先稀釋。（參見使用說明）
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201502121321150023.jpg
在驗證療效的研究中，本品與肝索聯用滴注一般至少持續48小時，並可達108小時。病人平均接受本品71.3小時。在血管造影術期間可持續滴注，並在血管成形術/動脈內斑塊切除術後持續滴注12-24小時。當病人激活凝血時間小於180秒或停用肝索後2-6小時應撤去動脈鞘管。
血管成形術/動脈內斑塊切除術：
對於血管成形術/動脈內斑塊切除術病人開始接受本品時，本品應與肝素聯用由靜脈輸注，起始推注劑量為lOμg/kg，在3分鐘內完成，而後以0.15μg/kg/min的速率維持滴注。下表可作為按體重調整劑量的指南。
鹽酸替羅非班注射液使用前必須先稀釋。（參見使用說明）
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201502121324410261.jpg
本品維持量滴注應持續36小時。此後，停用肝素。如果病人激活凝血時間小於180秒應撤掉動脈鞘管。
嚴重腎功能不全病人：如上面調整劑量表所特別指出的，對於嚴重腎功能不全的病人(肌酐清除率小於30ml/min)，本品的劑量應減少50%（參見注意事項，嚴重腎功能不全，藥代動力學，病人的特點，腎功能不全）。
其他病人：對於老年病人（參見老年患者用藥）或女性病人不推薦調整劑量。
使用說明
如果溶液和容器允許的話，胃腸道外藥品在使用之前應肉眼檢査顆粒及變色。
小瓶裝鹽酸替羅非班注射液使用前必須稀釋（參見由鹽酸替羅非班注射液配製輸注溶液的說明）。
由鹽酸替羅非班注射液配製輸注溶液的說明 1.從一袋250ml的無菌生理鹽水或5%的葡萄糖溶液中抽出50ml，然後注入50ml的本品（從一個50ml小瓶中抽取），得到的濃度為50μg/ml。在使用前要充分混勻。
2.根據上述按體重調整的適當劑量給藥。
3.任何尚未使用的靜脈溶液都須丟棄。
本品可以與下列注射藥物在同一條靜脈輸注線中使用，如硫酸阿托品、多巴酚丁胺、多巴胺、鹽酸腎上腺素、呋塞米、利多卡因，鹽酸咪達唑侖、硫酸嗎啡、硝酸甘油、氯化鉀、鹽酸普萘洛爾、及法莫替丁。但是本品不能與地西泮在同一條靜脈輸液線中使用。
本品僅供靜脈使用，需用無菌設備。本品可與肝素聯用，從同一液路輸入。
建議用有刻度的輸液器輸入本品。必須注意避免長時間負荷輸入。還應注意根據病人體重計算靜脈推注劑量和滴注速率。
臨床研究中的病人除有禁忌症外，均服用了阿斯匹林。
不穩定型心絞痛或非Q波心肌梗塞：
鹽酸替羅非班注射液應與肝素聯用由靜脈輸注，起始30分鐘滴注速率為0.4μg/kg/min， 起始輸注量完成後， 繼續以0.lug/kg/min的速率維持滴注。下表可作為按體重調整劑量的指南。
鹽酸替羅非班注射液使用前必須先稀釋。（參見使用說明）
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201502121321150023.jpg
在驗證療效的研究中，本品與肝索聯用滴注一般至少持續48小時，並可達108小時。病人平均接受本品71.3小時。在血管造影術期間可持續滴注，並在血管成形術/動脈內斑塊切除術後持續滴注12-24小時。當病人激活凝血時間小於180秒或停用肝索後2-6小時應撤去動脈鞘管。
血管成形術/動脈內斑塊切除術：
對於血管成形術/動脈內斑塊切除術病人開始接受本品時，本品應與肝素聯用由靜脈輸注，起始推注劑量為lOμg/kg，在3分鐘內完成，而後以0.15μg/kg/min的速率維持滴注。下表可作為按體重調整劑量的指南。
鹽酸替羅非班注射液使用前必須先稀釋。（參見使用說明）
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201502121324410261.jpg
本品維持量滴注應持續36小時。此後，停用肝素。如果病人激活凝血時間小於180秒應撤掉動脈鞘管。
嚴重腎功能不全病人：如上面調整劑量表所特別指出的，對於嚴重腎功能不全的病人(肌酐清除率小於30ml/min)，本品的劑量應減少50%（參見注意事項，嚴重腎功能不全，藥代動力學，病人的特點，腎功能不全）。
其他病人：對於老年病人（參見老年患者用藥）或女性病人不推薦調整劑量。
使用說明
如果溶液和容器允許的話，胃腸道外藥品在使用之前應肉眼檢査顆粒及變色。
小瓶裝鹽酸替羅非班注射液使用前必須稀釋（參見由鹽酸替羅非班注射液配製輸注溶液的說明）。
由鹽酸替羅非班注射液配製輸注溶液的說明 1.從一袋250ml的無菌生理鹽水或5%的葡萄糖溶液中抽出50ml，然後注入50ml的本品（從一個50ml小瓶中抽取），得到的濃度為50μg/ml。在使用前要充分混勻。
2.根據上述按體重調整的適當劑量給藥。
3.任何尚未使用的靜脈溶液都須丟棄。
本品可以與下列注射藥物在同一條靜脈輸注線中使用，如硫酸阿托品、多巴酚丁胺、多巴胺、鹽酸腎上腺素、呋塞米、利多卡因，鹽酸咪達唑侖、硫酸嗎啡、硝酸甘油、氯化鉀、鹽酸普萘洛爾、及法莫替丁。但是本品不能與地西泮在同一條靜脈輸液線中使用。
不良反應
本品與肝素和阿斯匹林聯合治療時，與藥物有關的最常見不良事件是出血（研究者的報告通常是滲出或輕度出血），在PRISM-PLUS（血小板受體抑制對缺血綜合徵的治療——限於有不穩定的症狀和體徵的病人）和RESTORE（替羅非班對結果和再狹窄的隨機療效研究）研究中用TIMI**標準判定的嚴重和輕度出血的發生率如下：
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201502121333320504.jpg
在PRISM-PLUS研究中本品與肝素聯合治療組或對照組（接受肝素治療）均未報告有顱內出血。在RESTORE研究中顱內出血的發生率在本品與肝素聯合治療組為0.1%，而對照組（接受肝素治療）為0.3%。在PRISM-PLUS研究中，腹膜後出血的發生率在本品與肝素聯合治療組和對照組分別為0.0%和0.1%。在RESTORE研究中，腹膜後出血的發生率在艾卡特與肝素聯合治療組和對照組分別為0.6%和0.3%。
接受本品與肝素聯合治療或肝素單獨治療的女性和老年患者分別較男性和年輕患者有較高的出血併發症。
不考慮年齡和性別因素，接受本品和肝素聯合治療的患者與肝素單獨治療的患者相比，其出血的危險性增加相似。對這些人群不需調整劑量（參見用法用量，其他病人）。
接受本品和肝素聯合治療的患者較對照組更易出現血小板計數下降。這種下降在中斷本品治療後可以逆轉血小板下降到小於90,000/mm的患者百分比為1.5%。血小板下降到小於50,000/mm的患者百分比為0.3%。血小板下降見於無血小板減少症病史並再次使用血小板糖蛋白Ilb/IIIa受體括抗劑的病人。
在本品和肝素聯合治療組最常見的（發生率大於1%）與藥物相關的非出血性不良反應有噁心(1.7%)、發熱 (1.5%)和頭痛(1.1%)；在對照組中它們的發生率分別為1.4%、1.1%和1.2%。
在臨床研究中，不良事件的發生率在不同的種族、有無高血壓、糖尿病或高膽固醉血症的患者中通常是相似的。
非出血性不良事件的總發生率在女性患者（與男性患者相比）和老年患者（與年輕患者相比）中較高。但是，這些患者的非出血性不良事件的發生率在本品與肝素聯合治療組和肝素單獨治療組是相似的（參見上述的出血性不良事件）。
以下不良反應在上市後也有報導：
出血：顱內出血、腹膜後出血、心包積血、肺(肺泡)出血和脊柱硬膜外血腫。致命性出血罕見。全身：急性及/或嚴重血小板計數減少可伴有寒戰、輕度發熱或出血併發症。超敏感性：嚴重變應性反應包括過敏性反應。在替羅非班輸注第一天，初次治療時以及再次使用時均有過敏性病例發生的報導。有些病例伴有嚴重的血小板減少症（血小板計數＜10,000/mm）。
在TARGET試驗（替羅非班與阿昔單抗有效性對比試驗）中，採用TIMI標準，AGGRASTAT治療患者出現大出血的總體發生率並不顯著高於活性藥物對照組。在TARGET試驗中，患者接受阿司匹林（除非禁忌）和肝素治療。在該試驗中，採用TIMI標準，AGGRASTAT組出現大出血的發生率為0.9%，阿昔單抗組為0.7%。採用TIMI標 準，AGGRASTAT組出現少量出血的發生率為2.8%，阿昔單抗組為4.3%。AGGRASTAT組出現顱內出血的發生率為 0.04%，阿昔單抗組為0.04%。AGGRASTAT組和阿昔單抗組報告的腹膜後出血發生率為分別為0.46%和0.25%。AGGRASTAT治療患者接受輸血的百分比為1.3%；阿昔單抗治療患者接受輸血的百分比為1.7%。
實驗室化驗結果
接受本品與肝素聯合治療的患者最常見的實驗室不良事件與出血相關。發現有血紅蛋白、血球壓積和血小板計數下降。也可見尿和大便隱血增加。
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在PRISM-PLUS研究中本品與肝素聯合治療組或對照組（接受肝素治療）均未報告有顱內出血。在RESTORE研究中顱內出血的發生率在本品與肝素聯合治療組為0.1%，而對照組（接受肝素治療）為0.3%。在PRISM-PLUS研究中，腹膜後出血的發生率在本品與肝素聯合治療組和對照組分別為0.0%和0.1%。在RESTORE研究中，腹膜後出血的發生率在艾卡特與肝素聯合治療組和對照組分別為0.6%和0.3%。
接受本品與肝素聯合治療或肝素單獨治療的女性和老年患者分別較男性和年輕患者有較高的出血併發症。
不考慮年齡和性別因素，接受本品和肝素聯合治療的患者與肝素單獨治療的患者相比，其出血的危險性增加相似。對這些人群不需調整劑量（參見用法用量，其他病人）。
接受本品和肝素聯合治療的患者較對照組更易出現血小板計數下降。這種下降在中斷本品治療後可以逆轉血小板下降到小於90,000/mm的患者百分比為1.5%。血小板下降到小於50,000/mm的患者百分比為0.3%。血小板下降見於無血小板減少症病史並再次使用血小板糖蛋白Ilb/IIIa受體括抗劑的病人。
在本品和肝素聯合治療組最常見的（發生率大於1%）與藥物相關的非出血性不良反應有噁心(1.7%)、發熱 (1.5%)和頭痛(1.1%)；在對照組中它們的發生率分別為1.4%、1.1%和1.2%。
在臨床研究中，不良事件的發生率在不同的種族、有無高血壓、糖尿病或高膽固醉血症的患者中通常是相似的。
非出血性不良事件的總發生率在女性患者（與男性患者相比）和老年患者（與年輕患者相比）中較高。但是，這些患者的非出血性不良事件的發生率在本品與肝素聯合治療組和肝素單獨治療組是相似的（參見上述的出血性不良事件）。
以下不良反應在上市後也有報導：
出血：顱內出血、腹膜後出血、心包積血、肺(肺泡)出血和脊柱硬膜外血腫。致命性出血罕見。全身：急性及/或嚴重血小板計數減少可伴有寒戰、輕度發熱或出血併發症。超敏感性：嚴重變應性反應包括過敏性反應。在替羅非班輸注第一天，初次治療時以及再次使用時均有過敏性病例發生的報導。有些病例伴有嚴重的血小板減少症（血小板計數＜10,000/mm）。
在TARGET試驗（替羅非班與阿昔單抗有效性對比試驗）中，採用TIMI標準，AGGRASTAT治療患者出現大出血的總體發生率並不顯著高於活性藥物對照組。在TARGET試驗中，患者接受阿司匹林（除非禁忌）和肝素治療。在該試驗中，採用TIMI標準，AGGRASTAT組出現大出血的發生率為0.9%，阿昔單抗組為0.7%。採用TIMI標 準，AGGRASTAT組出現少量出血的發生率為2.8%，阿昔單抗組為4.3%。AGGRASTAT組出現顱內出血的發生率為 0.04%，阿昔單抗組為0.04%。AGGRASTAT組和阿昔單抗組報告的腹膜後出血發生率為分別為0.46%和0.25%。AGGRASTAT治療患者接受輸血的百分比為1.3%；阿昔單抗治療患者接受輸血的百分比為1.7%。
實驗室化驗結果
接受本品與肝素聯合治療的患者最常見的實驗室不良事件與出血相關。發現有血紅蛋白、血球壓積和血小板計數下降。也可見尿和大便隱血增加。
禁忌
本品禁用於對其任何成份過敏的患者。
由於抑制血小板聚集可增加出血的危險，所以本品禁用於有活動性內出血、顱內出血史、顱內腫瘤、動靜脈畸形及動脈瘤的患者；也禁用於那些以前使用本品出現血小板減少的患者。
由於抑制血小板聚集可增加出血的危險，所以本品禁用於有活動性內出血、顱內出血史、顱內腫瘤、動靜脈畸形及動脈瘤的患者；也禁用於那些以前使用本品出現血小板減少的患者。
注意事項
本品應慎用於下列病人：
·近期（1年內）出血，包括胃腸道出血或有臨床意義的泌尿生殖道出血
·己知的凝血障礙、血小板異常或血小板減少病史
·血小板計數小於150,000/mm
·1年內的腦血管病史
·1個月內的大的外科手術或嚴重軀體創傷史
·近期硬膜外的手術
·病史、症狀或檢査結果為壁間動脈瘤
·嚴重的未控制的高血壓（收縮壓大於180mmHg和/或舒張壓大於11OmmHg）
·急性心包炎
·出血性視網膜病
·慢性血液透析
出血的預防
因為本品抑制血小板聚集，所以與其它影響止血的藥物合用時應當謹慎。本品與溶栓藥物聯用的安全性尚未確定。
本品治療期間，應監測病人有無潛在的出血。當出血需要治療時，應考慮停止使用本品。也要考慮是否需要輸血。
曾有報導發生致命性出血（見不良反應）
股動脈穿刺部位：本品可輕度增加出血的發生率，特別是在股動脈鞘管穿刺部位。當要進行血管穿刺時要注意確保只穿刺股動脈的前壁，避免用Seldinger（穿透）技術使鞘管進入。鞘管拔出後要注意正確止血並密切觀察。
實驗室監測：在本品治療前、推注或負荷輸注後6小時內以及治療期間至少每天要監測血小板計數、血紅蛋 白和血球壓積（如果證實有顯著下降需更頻繁）。在原先接受過血小板糖蛋白Ilb/IIIa受體拮抗劑的病人應當考慮儘早監測血小板計數。如果病人的血小板計數下降到小於90,000/mm，則需要再進行血小板計數以排除假性血小板減少。如果己證實有血小板減少，則須停用本品和肝素，並進行適當監測和治療。
此外，在治療前應測定活化部分凝血酶原時間(APTT)，並且應當反覆測定APTT仔細監測肝素的抗凝效應並據此調整劑量（見用法用量）。有可能發生潛在致命性出血，特別是肝素與影響止血的其它產品如血小板糖蛋白 Ilb/II Ia受體拮抗劑聯用時尤其可能。
嚴重腎功能不全
在臨床研究中，已證明有嚴重腎功能不全（肌酐清除率小於30ml/min）的患者其替羅非班血漿清除率下降。對於這樣的病人應減少本品的劑量（參見用法用量）。
·近期（1年內）出血，包括胃腸道出血或有臨床意義的泌尿生殖道出血
·己知的凝血障礙、血小板異常或血小板減少病史
·血小板計數小於150,000/mm
·1年內的腦血管病史
·1個月內的大的外科手術或嚴重軀體創傷史
·近期硬膜外的手術
·病史、症狀或檢査結果為壁間動脈瘤
·嚴重的未控制的高血壓（收縮壓大於180mmHg和/或舒張壓大於11OmmHg）
·急性心包炎
·出血性視網膜病
·慢性血液透析
出血的預防
因為本品抑制血小板聚集，所以與其它影響止血的藥物合用時應當謹慎。本品與溶栓藥物聯用的安全性尚未確定。
本品治療期間，應監測病人有無潛在的出血。當出血需要治療時，應考慮停止使用本品。也要考慮是否需要輸血。
曾有報導發生致命性出血（見不良反應）
股動脈穿刺部位：本品可輕度增加出血的發生率，特別是在股動脈鞘管穿刺部位。當要進行血管穿刺時要注意確保只穿刺股動脈的前壁，避免用Seldinger（穿透）技術使鞘管進入。鞘管拔出後要注意正確止血並密切觀察。
實驗室監測：在本品治療前、推注或負荷輸注後6小時內以及治療期間至少每天要監測血小板計數、血紅蛋 白和血球壓積（如果證實有顯著下降需更頻繁）。在原先接受過血小板糖蛋白Ilb/IIIa受體拮抗劑的病人應當考慮儘早監測血小板計數。如果病人的血小板計數下降到小於90,000/mm，則需要再進行血小板計數以排除假性血小板減少。如果己證實有血小板減少，則須停用本品和肝素，並進行適當監測和治療。
此外，在治療前應測定活化部分凝血酶原時間(APTT)，並且應當反覆測定APTT仔細監測肝素的抗凝效應並據此調整劑量（見用法用量）。有可能發生潛在致命性出血，特別是肝素與影響止血的其它產品如血小板糖蛋白 Ilb/II Ia受體拮抗劑聯用時尤其可能。
嚴重腎功能不全
在臨床研究中，已證明有嚴重腎功能不全（肌酐清除率小於30ml/min）的患者其替羅非班血漿清除率下降。對於這樣的病人應減少本品的劑量（參見用法用量）。
孕婦及哺乳期婦女用藥
對妊娠婦女尚沒有進行適當且對照良好的研究。在妊娠期間本品只可用於已證明對胎兒潛在的益處大於潛在的危險時。
尚不知本品是否從人的乳汁排泌。因許多藥物可以排泌到人乳汁中，而且可能對哺乳的嬰兒產生不良反應，所以要根據此藥對母親的重要性來決定是中斷哺乳還是中斷藥物治療。
尚不知本品是否從人的乳汁排泌。因許多藥物可以排泌到人乳汁中，而且可能對哺乳的嬰兒產生不良反應，所以要根據此藥對母親的重要性來決定是中斷哺乳還是中斷藥物治療。
兒童用藥
兒童用藥的安全性和有效性尚未確定。
老年用藥
在臨床研究中，本品對老年病人（≥65歲）的有效性與對年輕病人（＜65歲）的相似。老年病人接受本品和肝素聯合治療或者肝素單獨治療比年輕病人有較高的出血發生率。不考慮年齡因素，接受本品與肝素聯用治療的患者與單獨套用肝素的患者相比其出血危險性的增加相似。非出血性不良事件的總發生率在老年患者要高一些（與年輕患者相比）；但在老年患者中，本品與肝素聯合治療和肝素單獨治療相比，非出血性不良事件的發生率相似。不需要調整劑量（參見用法用量，其他病人）。
藥物相互作用
對於本品與阿斯匹林和肝素的相互作用已進行了研究。
本品與肝素和阿斯匹林聯用時，比單獨使用肝素和阿斯匹林出血的發生率增加（參見不良反應）。當本品與其它影響止血的藥物（如華法令）合用時應謹慎（參見注意事項，出血的預防）。
在臨床研究中本品已與β-阻滯劑、鈣拮抗劑、非甾體類抗炎藥（NSAIDS）及硝酸酯類聯用，未見有臨床意義的不良相互作用。
在PRISM研究（血小板受體抑制對缺血綜合徵的治療）一個亞組的病人（n=762）中，接受下列藥物之一的患者的替羅非班血漿清除率與未接受這些藥物的患者的血漿清除率相似。這些藥物對替羅非班的血漿清除率沒有具臨床意義的相互作用。這些藥物是：醋丁洛爾、醋氨酚、阿普唑侖、氨氯地平、阿斯匹林、阿替洛爾、溴西泮、卡托普利、地西泮、地高辛、地爾硫卓、多庫酯鈉、依那普利、呋塞米、優降糖、肝素、胰島素、異山梨酯、左旋甲狀腺素、勞拉西泮、洛伐他汀、甲氧氯普胺、美托洛爾、嗎啡、硝苯地平、硝酸酯類、奧美拉唑、奧沙西泮、氯化鉀、普萘洛爾、雷尼替丁、辛伐他汀、硫糖鋁和替馬西泮。
本品與肝素和阿斯匹林聯用時，比單獨使用肝素和阿斯匹林出血的發生率增加（參見不良反應）。當本品與其它影響止血的藥物（如華法令）合用時應謹慎（參見注意事項，出血的預防）。
在臨床研究中本品已與β-阻滯劑、鈣拮抗劑、非甾體類抗炎藥（NSAIDS）及硝酸酯類聯用，未見有臨床意義的不良相互作用。
在PRISM研究（血小板受體抑制對缺血綜合徵的治療）一個亞組的病人（n=762）中，接受下列藥物之一的患者的替羅非班血漿清除率與未接受這些藥物的患者的血漿清除率相似。這些藥物對替羅非班的血漿清除率沒有具臨床意義的相互作用。這些藥物是：醋丁洛爾、醋氨酚、阿普唑侖、氨氯地平、阿斯匹林、阿替洛爾、溴西泮、卡托普利、地西泮、地高辛、地爾硫卓、多庫酯鈉、依那普利、呋塞米、優降糖、肝素、胰島素、異山梨酯、左旋甲狀腺素、勞拉西泮、洛伐他汀、甲氧氯普胺、美托洛爾、嗎啡、硝苯地平、硝酸酯類、奧美拉唑、奧沙西泮、氯化鉀、普萘洛爾、雷尼替丁、辛伐他汀、硫糖鋁和替馬西泮。
藥物過量
臨床試驗中，曾由於疏忽導致替羅非班過量，分別發生在推注和負荷滴注時，為推薦劑量的5倍和2倍，及0.15μg/kg/min的維持滴注速率的9.8倍。
過量用藥最常見的表現是出血，主要是輕度的黏膜皮膚出血和心導管部位的輕度出血（參見注意事項，出血的預防）。
過量使用替羅非班時，應根據病人的臨床情況適當中斷治療或調整滴注劑量。
本品可通過血液透析淸除。
過量用藥最常見的表現是出血，主要是輕度的黏膜皮膚出血和心導管部位的輕度出血（參見注意事項，出血的預防）。
過量使用替羅非班時，應根據病人的臨床情況適當中斷治療或調整滴注劑量。
本品可通過血液透析淸除。
臨床試驗
不穩定心絞痛/無Q波心肌梗死
在這項多中心、隨機、平行分組、雙盲的PRISM PLUS（血小板受體抑制來控制缺血性症狀一患者受限於不穩定的體徵和症狀）試驗中，針對有病史記錄的不穩定心絞痛/無Q波心肌梗死患者，評價比較了AGGRASTAT聯合肝素與肝素單用。在這項試驗中，患者隨機化後要么接受AGGRASTAT（先給予負荷0.4mg/kg/分輸注30分鐘，隨後給予維持O.10mg/kg/分）和肝素（快速推注5000單位(U)，隨後以1000 U/小時的給藥速度靜滴，維持活化部分凝血激酶時間(APTT)大約為對照組的2倍），要么接受肝素單用（快速推注5000單位(U)，隨後以1000U/小時的給藥速度靜滴，維持APTT大約為對照組的2倍）。除非禁忌，否則所有患者伴隨使用阿司匹林。AGGRASTAT治療開始於最近一次胸痛發作後12小時內。患者接受48小時的試驗藥物治療使病情穩定，隨後如果有指征可接受血管造影和血管成形術/經皮腔內斑塊旋切術，同時繼續接受AGGRASTAT治療。AGGRASTAT的給藥時間通常最小為48小時，而且可以持續給藥至108小時；平均來說，患者接受AGGRASTAT的給藥時間為71.3小時。第3組患者接受了AGGRASTAT單用治療[參見下面的PRISM試驗（血小板受體抑制來控制缺血性症狀）描述]。
該試驗的主要終點是下列方面的綜合：頑固性缺血、新發心肌梗塞和AGGRASTAT給藥7天時的死亡情況。在主要終點方面，總體綜合指數的風險降低31.6%，心肌梗塞的風險降低46.6%，心肌梗塞和死亡的綜合風險降低42.8%,結果見表1。
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201502121412370278.jpg
早期的臨床收益維持至30天，而對於大部分各要素來說則維持至6個月。在30天時，綜合終點的風險降低了21.8%；另外，死亡和心肌梗塞綜合後的風險降低了29.8%。在6個月時，綜合終點的風險降低了18.9%；而死亡和心肌梗塞綜合後的風險降低了22. 5%。綜合終點在7天、30天和6個月時的風險降低情況參見下面的Kaplan-Meier曲線。
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201502121413530224.jpg
在PRISM PLUS試驗中接受血管成形術/經皮腔內斑塊旋切術的30%患者中，試驗藥物開始治療30天時的術后綜合終點風險降低45.7%，死亡和心肌梗塞綜合後的風險降低43.2%。
PRISM PLUS中的亞組試驗結果表明，與肝素單用相比，AGGRASTAT聯合肝素治療患者中血管造影顯示的血栓程度顯著降低。另外，受累冠脈的血流量顯著改善。
在PRISM PLUS試驗中，無論年齡和性別如何，AGGRASTAT所帶來的收益是一致的。
在隨機、平行分組、雙盲的PRISM試驗中，已經在不穩定心絞痛/無Q波心肌梗死患者中比較了AGGRASTAT單用(n=1616)與肝素單用。在AGGRASTAT輸液48小時後的主要綜合終點（頑固性缺血、心肌梗塞或死亡）風險明顯降低。在30天時，綜合終點結果與套用肝素時的觀察結果相似；但是與肝素相比，死亡發生率顯著降低。在PRISM PLUS試驗中，由於7天時的死亡率升高，所以數據安全性監測委員會在期中分析時將AGGRASTAT單用組（n=345）結束。但是，這兩項試驗（PRISM和PRISM PLUS）的數據合併分析結果表明，AGGRASTAT單用對死亡率（7和30天時）的影響與肝素單用的影響相似。
經皮冠脈介入治療(PCI)
RESTORE試驗（替羅非班治療結果和再狹窄的隨機化有效性試驗）是一項研究AGGRASTAT的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，試驗中的2141例患者在出血不穩定心絞痛急性心肌梗塞的72小時內進行了經皮冠狀動脈腔內成形術隨後以0.15 mg/kg/分的速度維持輸注36小時），要么接受安慰劑。所有患者均接受阿司匹林和肝索。
該試驗的主要終點是下列方面的綜合指數：在試驗藥物開始給藥30天時由於急性血管閉塞或缺血復發引起的所有死亡、非致命性心肌梗塞和所有重複進行的血管形成術（冠脈搭橋術、重複進行的靶血管形成術或緊急放置支架）。在30天時，計算所有的再通血管，綜合終點的風險降低17% (p=0.169)。然而，在血管成形術後2天和7天時，綜合終點的風險分別顯著降低38.4% (p=0.004)和28.2% (p=0.023)。另外，僅將急診血管形成術作為30天綜合終點一部分的分析表明，風險降低24.3% (p=0.052)。
在RESTORE試驗中，無論年齡和性別如何，AGGRASTAT所帶來的收益是一致的。
TARGET試驗（替羅非班與阿昔單抗有效性對比試驗）是一項隨機、雙盲、活性藥物對照試驗，試驗中的4812例患者計畫接受包括支架放置在內的PCI來治療穩定型，冠心病或急性冠脈綜合徵。在操作開始時，患者要么接受AGGRASTAT（開始時快速推注10 mg/kg藥物，隨後以0.15 mg/kg/分的速度輸注18-24小時），要么接受阿昔單抗[開始時快速推注0.25mg/kg藥物，隨後以0.125 mg/kg/分的速度（最大劑量為10 mg/分）輸注12小時]。除非禁忌，患者還接受阿司匹林和肝素。大部分患者(>90%)還接受氯吡格雷。
該試驗的主要終點是下列方面在試驗藥物治療30天時的綜合指數：所有死亡、非致命性心肌梗塞和緊急執行的靶血管形成術（冠脈搭橋術、重複進行的靶血管形成術或緊急放置支架）。治療30天時，AGGRASTAT治療患者中綜合終點的發生率為7.6%，阿昔單抗治療患者的發生率為6.0% (p=0.038)。
在這項多中心、隨機、平行分組、雙盲的PRISM PLUS（血小板受體抑制來控制缺血性症狀一患者受限於不穩定的體徵和症狀）試驗中，針對有病史記錄的不穩定心絞痛/無Q波心肌梗死患者，評價比較了AGGRASTAT聯合肝素與肝素單用。在這項試驗中，患者隨機化後要么接受AGGRASTAT（先給予負荷0.4mg/kg/分輸注30分鐘，隨後給予維持O.10mg/kg/分）和肝素（快速推注5000單位(U)，隨後以1000 U/小時的給藥速度靜滴，維持活化部分凝血激酶時間(APTT)大約為對照組的2倍），要么接受肝素單用（快速推注5000單位(U)，隨後以1000U/小時的給藥速度靜滴，維持APTT大約為對照組的2倍）。除非禁忌，否則所有患者伴隨使用阿司匹林。AGGRASTAT治療開始於最近一次胸痛發作後12小時內。患者接受48小時的試驗藥物治療使病情穩定，隨後如果有指征可接受血管造影和血管成形術/經皮腔內斑塊旋切術，同時繼續接受AGGRASTAT治療。AGGRASTAT的給藥時間通常最小為48小時，而且可以持續給藥至108小時；平均來說，患者接受AGGRASTAT的給藥時間為71.3小時。第3組患者接受了AGGRASTAT單用治療[參見下面的PRISM試驗（血小板受體抑制來控制缺血性症狀）描述]。
該試驗的主要終點是下列方面的綜合：頑固性缺血、新發心肌梗塞和AGGRASTAT給藥7天時的死亡情況。在主要終點方面，總體綜合指數的風險降低31.6%，心肌梗塞的風險降低46.6%，心肌梗塞和死亡的綜合風險降低42.8%,結果見表1。
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201502121412370278.jpg
早期的臨床收益維持至30天，而對於大部分各要素來說則維持至6個月。在30天時，綜合終點的風險降低了21.8%；另外，死亡和心肌梗塞綜合後的風險降低了29.8%。在6個月時，綜合終點的風險降低了18.9%；而死亡和心肌梗塞綜合後的風險降低了22. 5%。綜合終點在7天、30天和6個月時的風險降低情況參見下面的Kaplan-Meier曲線。
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201502121413530224.jpg
在PRISM PLUS試驗中接受血管成形術/經皮腔內斑塊旋切術的30%患者中，試驗藥物開始治療30天時的術后綜合終點風險降低45.7%，死亡和心肌梗塞綜合後的風險降低43.2%。
PRISM PLUS中的亞組試驗結果表明，與肝素單用相比，AGGRASTAT聯合肝素治療患者中血管造影顯示的血栓程度顯著降低。另外，受累冠脈的血流量顯著改善。
在PRISM PLUS試驗中，無論年齡和性別如何，AGGRASTAT所帶來的收益是一致的。
在隨機、平行分組、雙盲的PRISM試驗中，已經在不穩定心絞痛/無Q波心肌梗死患者中比較了AGGRASTAT單用(n=1616)與肝素單用。在AGGRASTAT輸液48小時後的主要綜合終點（頑固性缺血、心肌梗塞或死亡）風險明顯降低。在30天時，綜合終點結果與套用肝素時的觀察結果相似；但是與肝素相比，死亡發生率顯著降低。在PRISM PLUS試驗中，由於7天時的死亡率升高，所以數據安全性監測委員會在期中分析時將AGGRASTAT單用組（n=345）結束。但是，這兩項試驗（PRISM和PRISM PLUS）的數據合併分析結果表明，AGGRASTAT單用對死亡率（7和30天時）的影響與肝素單用的影響相似。
經皮冠脈介入治療(PCI)
RESTORE試驗（替羅非班治療結果和再狹窄的隨機化有效性試驗）是一項研究AGGRASTAT的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，試驗中的2141例患者在出血不穩定心絞痛急性心肌梗塞的72小時內進行了經皮冠狀動脈腔內成形術隨後以0.15 mg/kg/分的速度維持輸注36小時），要么接受安慰劑。所有患者均接受阿司匹林和肝索。
該試驗的主要終點是下列方面的綜合指數：在試驗藥物開始給藥30天時由於急性血管閉塞或缺血復發引起的所有死亡、非致命性心肌梗塞和所有重複進行的血管形成術（冠脈搭橋術、重複進行的靶血管形成術或緊急放置支架）。在30天時，計算所有的再通血管，綜合終點的風險降低17% (p=0.169)。然而，在血管成形術後2天和7天時，綜合終點的風險分別顯著降低38.4% (p=0.004)和28.2% (p=0.023)。另外，僅將急診血管形成術作為30天綜合終點一部分的分析表明，風險降低24.3% (p=0.052)。
在RESTORE試驗中，無論年齡和性別如何，AGGRASTAT所帶來的收益是一致的。
TARGET試驗（替羅非班與阿昔單抗有效性對比試驗）是一項隨機、雙盲、活性藥物對照試驗，試驗中的4812例患者計畫接受包括支架放置在內的PCI來治療穩定型，冠心病或急性冠脈綜合徵。在操作開始時，患者要么接受AGGRASTAT（開始時快速推注10 mg/kg藥物，隨後以0.15 mg/kg/分的速度輸注18-24小時），要么接受阿昔單抗[開始時快速推注0.25mg/kg藥物，隨後以0.125 mg/kg/分的速度（最大劑量為10 mg/分）輸注12小時]。除非禁忌，患者還接受阿司匹林和肝素。大部分患者(>90%)還接受氯吡格雷。
該試驗的主要終點是下列方面在試驗藥物治療30天時的綜合指數：所有死亡、非致命性心肌梗塞和緊急執行的靶血管形成術（冠脈搭橋術、重複進行的靶血管形成術或緊急放置支架）。治療30天時，AGGRASTAT治療患者中綜合終點的發生率為7.6%，阿昔單抗治療患者的發生率為6.0% (p=0.038)。
藥理毒理
藥理學
血小板激活、粘附和聚集是粥樣斑塊破裂表面動脈血栓形成的關鍵性起始步驟，血栓形成是急性冠脈缺血綜合徵即不穩定型心絞痛及心肌梗塞以及冠脈血管成形術後心臟缺血性併發症的主要病理生理學問題。
鹽酸替羅非班是一種非肽類的血小板糖蛋白工IIb/IIIa受體拮抗劑，該受體是與血小板聚集過程有關的主要血小板表面受體。鹽酸替羅非班阻止纖維蛋白原與糖蛋白IIb/IIIa結合，因而阻斷血小板的交聯及血小板的聚集。
體外試驗顯示，鹽酸替羅非班可抑制一磷酸腺苷(ADP)誘導的血小板聚集及延長健康人與冠心病病人的出血時間(BT)，這表明鹽酸替羅非班可強效抑制血小板功能。抑制的時間與藥物的血漿濃度相平行。停用鹽酸替羅非班注射液後，血小板功能迅速恢復到基線水平。
鹽酸替羅非班注射液以0.15μg/kg/min的速度輸注4小時，與阿司匹林合用可近乎最大的程度地抑制血小板聚集，對延長出血時間有輕度的相加作用。
在不穩定型心絞痛病人，鹽酸替羅非班靜脈兩步輸注方案（在肝素及阿司匹林套用條件下負荷輸入0.4ug/kg/min 30分鐘，而後O.lug/kg/min 48小時），於輸注期間可以抑制體外ADP誘導的血小板聚集約90%及延長出血時間2.9倍。在30分鐘負荷輸注時可迅速抑制並在輸注期間保持這種抑制程度。
在冠脈血管成形術病人中套用鹽酸替羅非班，兩步靜脈輸注方案（負荷推注lOug/kg 5分鐘，而後維持輸注0.15ug/kg/min 16-24小時），與肝索及阿司匹林聯用，幾乎對所有病人都可達到抑制體外ADP誘導的血小板聚集大於90%。5分鐘推注並維持輸注可快速達到近乎最大程度的抑制。停止輸注本品後，血小板功能迅速恢復到基線水平。
毒理學
鹽酸替羅非班對小鼠或大鼠單次靜脈用的半數致死量(LD50)大約是>5mg/kg。5mg/kg的最大劑量（為推薦每日人體用劑量的22倍）受化合物溶解度和最大可接受劑量容積的限制。鹽酸替羅非班對小鼠的單次口服用LD50大約是>500mg/kg。在靜脈或口服給藥的研究中，未見到死亡、異常體徵或與藥物相關的體垂改變。
在大鼠及狗中經一系列連續靜脈輸注5周的毒性研究評估了鹽酸替羅非班的潛在毒性。使用治療劑量達108小時都無需停藥。
鹽酸替羅非班的潛在致癌危險性尚未作過評估。
鹽酸替羅非班在微生物及V-79哺乳類細胞的致突變實驗為陰性。此外，在實驗室鹼性洗出液及染色體畸變實驗中未見直接遺傳毒性。在這些檢驗中替羅非班的濃度高達3mM，相當於人推薦治療劑量平均血漿濃度的20，000倍以上。艾卡特經靜脈用量達5mg/kg（推薦用於人每日最大劑量的22倍）在雄性小鼠骨髓細胞中未誘發染色體畸變。
在雄性及雌性大鼠用鹽酸替羅非班靜脈劑量至5mg/kg/日的一項研究中，未見對生育及生殖能力有何影響。這些劑量大約是推薦用於人體每日最高劑量的22倍以上。
大鼠及兔的發育毒性研究也未見對母體或幼胎有毒性證據。再有，通過宮內接觸及哺乳對大鼠性成熟的一項潛在發育毒性研究表明關於死它、生長、發育及F1，代性成熟未見與藥物相關的影響。在有關發育毒性研究中，靜脈輸注鹽酸替羅非班最高劑量達5mg/kg/日（推薦用於人每日最大劑量的22倍）。
血小板激活、粘附和聚集是粥樣斑塊破裂表面動脈血栓形成的關鍵性起始步驟，血栓形成是急性冠脈缺血綜合徵即不穩定型心絞痛及心肌梗塞以及冠脈血管成形術後心臟缺血性併發症的主要病理生理學問題。
鹽酸替羅非班是一種非肽類的血小板糖蛋白工IIb/IIIa受體拮抗劑，該受體是與血小板聚集過程有關的主要血小板表面受體。鹽酸替羅非班阻止纖維蛋白原與糖蛋白IIb/IIIa結合，因而阻斷血小板的交聯及血小板的聚集。
體外試驗顯示，鹽酸替羅非班可抑制一磷酸腺苷(ADP)誘導的血小板聚集及延長健康人與冠心病病人的出血時間(BT)，這表明鹽酸替羅非班可強效抑制血小板功能。抑制的時間與藥物的血漿濃度相平行。停用鹽酸替羅非班注射液後，血小板功能迅速恢復到基線水平。
鹽酸替羅非班注射液以0.15μg/kg/min的速度輸注4小時，與阿司匹林合用可近乎最大的程度地抑制血小板聚集，對延長出血時間有輕度的相加作用。
在不穩定型心絞痛病人，鹽酸替羅非班靜脈兩步輸注方案（在肝素及阿司匹林套用條件下負荷輸入0.4ug/kg/min 30分鐘，而後O.lug/kg/min 48小時），於輸注期間可以抑制體外ADP誘導的血小板聚集約90%及延長出血時間2.9倍。在30分鐘負荷輸注時可迅速抑制並在輸注期間保持這種抑制程度。
在冠脈血管成形術病人中套用鹽酸替羅非班，兩步靜脈輸注方案（負荷推注lOug/kg 5分鐘，而後維持輸注0.15ug/kg/min 16-24小時），與肝索及阿司匹林聯用，幾乎對所有病人都可達到抑制體外ADP誘導的血小板聚集大於90%。5分鐘推注並維持輸注可快速達到近乎最大程度的抑制。停止輸注本品後，血小板功能迅速恢復到基線水平。
毒理學
鹽酸替羅非班對小鼠或大鼠單次靜脈用的半數致死量(LD50)大約是>5mg/kg。5mg/kg的最大劑量（為推薦每日人體用劑量的22倍）受化合物溶解度和最大可接受劑量容積的限制。鹽酸替羅非班對小鼠的單次口服用LD50大約是>500mg/kg。在靜脈或口服給藥的研究中，未見到死亡、異常體徵或與藥物相關的體垂改變。
在大鼠及狗中經一系列連續靜脈輸注5周的毒性研究評估了鹽酸替羅非班的潛在毒性。使用治療劑量達108小時都無需停藥。
鹽酸替羅非班的潛在致癌危險性尚未作過評估。
鹽酸替羅非班在微生物及V-79哺乳類細胞的致突變實驗為陰性。此外，在實驗室鹼性洗出液及染色體畸變實驗中未見直接遺傳毒性。在這些檢驗中替羅非班的濃度高達3mM，相當於人推薦治療劑量平均血漿濃度的20，000倍以上。艾卡特經靜脈用量達5mg/kg（推薦用於人每日最大劑量的22倍）在雄性小鼠骨髓細胞中未誘發染色體畸變。
在雄性及雌性大鼠用鹽酸替羅非班靜脈劑量至5mg/kg/日的一項研究中，未見對生育及生殖能力有何影響。這些劑量大約是推薦用於人體每日最高劑量的22倍以上。
大鼠及兔的發育毒性研究也未見對母體或幼胎有毒性證據。再有，通過宮內接觸及哺乳對大鼠性成熟的一項潛在發育毒性研究表明關於死它、生長、發育及F1，代性成熟未見與藥物相關的影響。在有關發育毒性研究中，靜脈輸注鹽酸替羅非班最高劑量達5mg/kg/日（推薦用於人每日最大劑量的22倍）。
藥代動力學
在O.01-25ug/ml的濃度範圍內|，替羅非班與血漿蛋白結合率不高，其結合率與藥物濃度無關。人體血漿中不結合部分為35%。替羅非班的穩態分布容積範圍為22-42升。替羅非班可以通過大鼠及兔的胎盤。
分析以C標記替羅非班在尿液及糞便中的代謝產物情況，表明其放射性主要來自未改變的替羅非班，循環血漿放射性主要來自未改變的替羅非班（用藥後達10小時）。這些資料提示替羅非班的代謝有限。
在健康人中以C標記替羅非班給一次靜脈劑量後，從尿液中可發現放射性66%而在糞便中為23%。總的放射性發現約為91%。替羅非班主要從尿路及膽道排出。
在健康人中替羅非班血漿清除率範圍從213至314ml/min。腎臟清除率占血漿清除率的39%至69%，半衰期範圍從1.4至1.8小時。
在冠心病病人中替羅非班血漿清除率範圍從152至267ml/min。腎臟清除率占血漿清除率的39%，半衰期範圍從1.9至2.2小時。
在大鼠中，替羅非班可泌入乳汁1。
病人的特點：
性別：冠心病病人中替羅非班的血漿清除率男女相似。
老年人：年齡>65歲的老年冠心病病人比
種族：不同種族病人未見血漿清除率有差異。
肝功能不全：在輕中度肝功能不全病人中，替羅非班的血漿清除率與健康人沒有明顯差別
腎功能不全：在血漿肌酐清除率50%)（參見用法用量，嚴重腎功能不全病人）。替羅非班可以通過血液透析清除。
分析以C標記替羅非班在尿液及糞便中的代謝產物情況，表明其放射性主要來自未改變的替羅非班，循環血漿放射性主要來自未改變的替羅非班（用藥後達10小時）。這些資料提示替羅非班的代謝有限。
在健康人中以C標記替羅非班給一次靜脈劑量後，從尿液中可發現放射性66%而在糞便中為23%。總的放射性發現約為91%。替羅非班主要從尿路及膽道排出。
在健康人中替羅非班血漿清除率範圍從213至314ml/min。腎臟清除率占血漿清除率的39%至69%，半衰期範圍從1.4至1.8小時。
在冠心病病人中替羅非班血漿清除率範圍從152至267ml/min。腎臟清除率占血漿清除率的39%，半衰期範圍從1.9至2.2小時。
在大鼠中，替羅非班可泌入乳汁1。
病人的特點：
性別：冠心病病人中替羅非班的血漿清除率男女相似。
老年人：年齡>65歲的老年冠心病病人比
種族：不同種族病人未見血漿清除率有差異。
肝功能不全：在輕中度肝功能不全病人中，替羅非班的血漿清除率與健康人沒有明顯差別
腎功能不全：在血漿肌酐清除率50%)（參見用法用量，嚴重腎功能不全病人）。替羅非班可以通過血液透析清除。
貯藏
避光保存於15-30℃之間，不要冷凍。
包裝
玻璃瓶，1瓶/盒。
有效期
36個月
執行標準
JX20080265
