《鴉膽子油毒性成分的去除方法》是廣州白雲山明興製藥有限公司於2005年8月5日申請的專利，該專利的公布號為CN1907304，授權公布日為2007年2月7日，發明人是黃光亮、龍仲濤、許小春、黃子健。
《鴉膽子油毒性成分的去除方法》公開了一種從中藥提取物鴉膽子油中去除毒性成分的方法。常規提取的鴉膽子油經溶劑萃取除去毒性物質後可得到鴉膽子精製油，其中所用溶劑選自10～50％乙醇溶液或0.1～0.5％鹼溶液，優選10％乙醇溶液或0.5％鹼溶液。鴉膽子油和溶劑按體積比分別為，油:乙醇溶液為1:1～3；油:鹼溶液為1:1～3。
2020年7月14日，《鴉膽子油毒性成分的去除方法》獲得第二十一屆中國專利獎優秀獎。
基本介紹
- 中文名：鴉膽子油毒性成分的去除方法
- 申請人：廣州白雲山明興製藥有限公司
- 申請日：2005年8月5日
- 公布號：CN1907304
- 公布日：2007年2月7日
- 發明人：黃光亮、龍仲濤、許小春、黃子健
- 申請號：2005100862095
- 地址：廣東省廣州市海珠區工業大道北48號
- Int. Cl.：A61K36/185(2006.01)、A61P35/00(2006.01)
- 代理機構：北京路浩智慧財產權代理有限公司
- 代理人：顧築華
- 類別：發明專利
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,技術領域,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
鴉膽子油乳是純中藥抗癌製劑，2005年前上市的劑型有注射液和口服液兩種，是臨床上廣泛套用的抗癌劑，經中國鴉膽子油乳抗癌研究協作組-北京友誼醫院、中國醫大附院、白求恩醫大附院、上海胸科醫院、安徽醫大附院等近300家臨床醫院觀察，科研人員共觀察了16個病種，30000餘例病人，重點對肺癌（包括肺癌轉移、骨轉移、淋巴轉移）食管癌、胃癌、大腸癌以及膀胱癌、肝癌等進行了廣泛的臨床套用。大量的臨床驗證發現，大多數癌症患者經過鴉膽子油乳注射液的治療後，臨床症狀大大改善，疼痛減輕，食慾增加，睡眠也得到改善，體重增加。此外，放療、化療同鴉膽子油乳注射液聯合治療，可減輕放療、化療的副作用，增強療效。
中藥鴉膽子的活性成份可分為水溶性和脂溶性兩部分，其抗腫瘤的主要有效成分為脂溶性的不飽和脂肪酸，與腫瘤細胞有特異性的親和力，水溶性部分為苦味質-四環三萜類化合物，具有一定的毒性。鴉膽子油乳製劑是以鴉膽子石油醚提取物為原料，以精製大豆磷脂為乳化劑製成的水包油型乳劑。但由於生產原料-鴉膽子石油醚提取物中仍存在少量水溶性有毒成份，使得鴉膽子油乳製劑的生產、銷售、使用一直受其毒性的困擾、阻礙，在一定程度上制約了鴉膽子油乳製劑的擴大生產和臨床的廣泛套用。只有徹底去除其毒性成分才可為腫瘤患者提供安全有效的純中藥抗癌鴉膽子油乳製劑。
發明內容
專利目的
《鴉膽子油毒性成分的去除方法》的目的是在保證有效成分質量的基礎上，提供一種從鴉膽子油中去除毒性成分的方法，從而降低毒性、減少藥物副作用，為腫瘤患者提供安全有效的純中藥製劑。
技術方案
根據鴉膽子油中毒性成分四環三萜類化合物的理化性質，採用溶劑萃取的方法將其與有效成分分離，從而得到精製鴉膽子油。所用溶劑選自0.1～0.5％鹼溶液或10～50％乙醇溶液，優選0.5％鹼溶液或10％乙醇溶液，所用鹼溶液可選自氫氧化鈉溶液、碳酸鈉溶液或碳酸氫鈉溶液，優選氫氧化鈉溶液。鴉膽子油與溶劑按體積比分別為：油:鹼溶液為1:1～3；油:乙醇溶液為1:1～3；。
首先用常規方法製備鴉膽子油：取新鮮乾燥的成熟鴉膽子果實粉碎後，用石油醚（沸程60～90℃）提取，提取液蒸餾回收石油醚後，過濾，得鴉膽子油粗品。
向由常規方法所得鴉膽子油中加入適當體積的萃取用溶劑，充分混勻，靜置，待其分層後棄去含毒性物質的溶劑層，油層用純化水洗滌至洗出液pH值為6.0，棄去水層，油層蒸去水分，過濾，得精製鴉膽子油。
技術領域
《鴉膽子油毒性成分的去除方法》涉及的是一種從中藥提取物鴉膽子油中去除毒性成分的方法。
權利要求
1、一種從中藥提取物鴉膽子油中去除毒性成分的方法，包括以下步驟：
（1）按常規方法提取鴉膽子油；
（2）向步驟（1）所得鴉膽子油中加入萃取用溶劑，充分混勻，靜置，待其分層後棄去溶劑層，油層用純化水洗滌，待分層後棄去水層；
（3）油層蒸去水分，過濾，得精製鴉膽子油；其中步驟（2）中所用溶劑選自0.1～0.5％鹼溶液或10～50％乙醇溶液。
2、如權利要求1所述的方法，其中步驟（2）中所用溶劑為0.5％鹼溶液或10％乙醇溶液。
3、如權利要求1或2所述的方法，其中步驟（2）中鴉膽子油與溶劑按體積比分別為，油:鹼溶液為1:1～3；油:乙醇溶液為1:1～3。
4、如權利要求1或2所述的方法，其中步驟（2）中所用鹼溶液選自氫氧化鈉溶液、碳酸鈉溶液或碳酸氫鈉溶液。
5、如權利要求1或2所述的方法，其中步驟（2）中所用鹼溶液為氫氧化鈉溶液。
實施方式
實施例1
取鴉膽子油粗品1.2千克，加入濃度為0.1％（質量體積比，下同）的氫氧化鈉溶液2.4升，充分混勻，靜置24小時，分層，棄去鹼水層。油層用純化水洗至洗出液pH值為6.0，棄去水層，油層蒸去水分後，過濾，得鴉膽子油精品1.0升，按精製鴉膽子油質量標準（衛生部部頒標準WS3-B-2739-97）酸值項下規定檢測鴉膽子油酸值，為1.1，而上述質量標準規定酸值應不大於6。
實施例2
取鴉膽子油粗品1.2千克，加入濃度為0.3％的氫氧化鈉溶液2.4升，操作過程同實施例1，得鴉膽子油精品1.O升，檢測酸值，為0.9。
實施例3
取鴉膽子油粗品1.2千克，加入濃度為0.5％的氫氧化鈉溶液2.4升，操作過程同實施例1，得鴉膽子油精品1.0升，檢測酸值，為0.3。
實施例4
取鴉膽子油粗品共5份，每份1.2千克，分別加入濃度為0.1％、0.2％、0.3％、0.4％和0.5％的碳酸氫鈉溶液各2.4升。操作過程同實施例1，分別得鴉膽子油精品各約1.0升，檢測鴉膽子油酸值，均符合標準，分別為1.5、1.2、0.9、0.9和0.6。
實施例5
取鴉膽子油粗品共5份，每份1.2千克，分別加入濃度為0.1％、0.2％、0.3％、0.4％和0.5％的碳酸鈉溶液2.4升。操作過程同實施例1，分別得鴉膽子油精品各約1.0升，檢測鴉膽子油酸值，均符合標準，分別為1.6、1.4、0.9、0.9和0.7。
實施例6
取鴉膽子油粗品共5份，每份1.2千克，分別加入濃度為10％（體積比，下同）、20％、30％、40％和50％的乙醇溶液各2.4升。操作過程同實施例1，分別得鴉膽子油精品各約1.0升。檢測鴉膽子油酸值，均符合標準，分別為1.0、1.8、2.1、2.5和2.7。其中，用10％的乙醇溶液進行洗滌時，靜置分層時間最短。
實施例7
取用常規方法提取的鴉膽子油，以及實施例1～6中精製的鴉膽子油各100毫升，共分為19組，按WS3-B-2739-97的標準配方分別製成鴉膽子油乳注射液，參照粵QWS-1829-86鴉膽子油乳注射液質量標準“異常毒性”檢查項下有關規定，取按正常飼養條件飼養體重為17～20g的健康小鼠110隻，隨機分為20組，每組5隻，每組對應一種上述注射液，尾靜脈注射0.5毫升。其中常規方法提取組的全部小鼠在給藥後48小時內全部死亡，而其他各組小鼠在給藥後48小時內仍然存活，未見死亡。結果表明：所用方法能夠有效地去除鴉膽子油中的毒性成分。
實施例8
取經該發明方法精製的鴉膽子油配製的油乳注射液用於臨床，並於2004年7月到2005年6月在中國人民解放軍第三0三醫院、中國人民解放軍第一八一醫院、廣西玉林紅十字會醫院隨機選擇400例臨床癌症患者以鴉膽子油乳注射液的治療，記為試驗組，另外選擇400例接受常規化療、放療的癌症患者，記為對照組。依據WHO化療急性毒副反應的表現和分度標準，試驗組和對照組在骨髓抑制、噁心嘔吐、脫髮和胸痛等急性毒副反應的分度具有顯著性差異，試驗組的急性毒副反應發生例數和輕重程度均要少於對照組，具體結果見表1。試驗組肝腎功能、血常規均未發現有統計學意義的變化，未發現消化道反應和脫髮等現象。
表1鴉膽子油乳注射液隨機對照試驗毒副作用比較
表1鴉膽子油乳注射液隨機對照試驗毒副作用比較
榮譽表彰
2020年7月14日，《鴉膽子油毒性成分的去除方法》獲得第二十一屆中國專利獎優秀獎。
