鳥苷酸交換因子SGEF在前列腺癌中的功能和分子機理研究

《鳥苷酸交換因子SGEF在前列腺癌中的功能和分子機理研究》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由王健擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：鳥苷酸交換因子SGEF在前列腺癌中的功能和分子機理研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：王健
• 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院

中文摘要

前列腺癌是男性泌尿生殖系統最常見的惡性腫瘤，在我國的發病率呈逐年上升的趨勢。目前對前列腺癌發生、發展，尤其是從雄激素依賴型轉化為非依賴型的分子機制並不清楚。大量的工作證明了鳥苷酸交換因子和受其調控的Rho GTPase在腫瘤中的重要作用。SGEF是從前列腺癌細胞中發現並調控Rho GTPase亞家族成員Rho G活性的一種鳥苷酸交換因子。我們前期工作發現SGEF在前列腺癌細胞和腫瘤組織中高表達，干涉SGEF的表達可以抑制前列腺癌細胞生長、轉移和惡性轉化的能力；SGEF可以和AR相互作用並可共定位在細胞核,可能調控AR的轉錄活性。本課題將從確立SGEF的表達和前列腺癌的相關性入手，明確SGEF在前列腺癌細胞中的生物學功能；揭示SGEF/Rho G信號及其上、下游信號通路和AR信號通路之間的關係，為深入了解前列腺癌發生髮展的分子機理，並為發現新的藥物治療靶標和診斷方法提供線索和理論依據。

結題摘要

SGEF 是通過篩選前列腺癌細胞中受雄激素調控的效應分子時發現的，位於染色體上經常發生擴增的區域 3q25.2，屬於典型的 Dbl 家族 RhoGEFs。 我們的研究首次發現了鳥苷酸交換因子家族成員SGEF在前列腺癌細胞和組織中的表達高於正常前列腺癌細胞和組織，且發現SGEF能夠促進前列腺癌進展及雄激素非依賴轉化，並初步發現了其發揮作用的分子機制。同時，本研究發現SGEF能夠抑制AR的轉錄活性，且初步證明了SGEF與AR之間存在相互作用，提示SGEF有可能是一種新型的AR共抑制因子。EGFR 信號通路的異常激活與前列腺癌的惡性進展、高 Gleason 分級及雄激素非依賴進程密切相關。我們的研究發現SGEF 能夠通過抑制 EGFR 從早期內體進入晚期內體從而增強 EGFR 蛋白穩定性。由於 EGFR 的高表達是前列腺癌細胞中 EGFR 信號通路異常激活的主要原因，因此SGEF 對於 EGFR 蛋白穩定性的調控可能是 SGEF 促進前列腺癌惡性進展的原因之一；同時我們發現 SGEF 能夠以 RhoG 非依賴的方式增強 EGF 誘導的 ERK1/2 激活，且 Grb2 能夠通過與 SGEF 相互作用拮抗 SGEF 對EGFR/ERK1/2 信號通路的增強作用。由於 Grb2 一直被認為在 EGFR/ERK1/2 信號通路中發揮正調控作用，本研究中發現了在 SGEF 過表達的情況下 Grb2 能夠負調控 EGFR/ERK1/2 信號通路，揭示出 Grb2 在 EGFR/ERK1/2 信號通路調控中功能的複雜性。