《鮑曼不動桿菌舒巴坦耐藥新機制研究》是依託浙江大學，由傅鷹擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：鮑曼不動桿菌舒巴坦耐藥新機制研究
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：傅鷹
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
鮑曼不動桿菌已成為醫院感染的主要病原菌之一，舒巴坦作為治療鮑曼不動桿菌感染的重要抗菌藥物，近年來耐藥率明顯增加，但其耐藥機制的研究很少。ftsI基因突變及TEM-1酶高表達是目前已知的最主要耐藥機制，但此機制只能解釋臨床分離菌的少數耐藥現象，本課題前期亦發現此機制與舒巴坦耐藥水平無明顯相關性，極有可能存在新的機制。利用基因組重測序及比較基因組學技術，前期已在ATCC17978及ZJ06舒巴坦體外誘導耐藥株中發現了ftsZ及ponA基因的突變可能與舒巴坦耐藥相關。本課題擬在完成已知耐藥機制在臨床分離菌舒巴坦耐藥中作用的基礎上，通過基因敲除及回補技術明確ftsZ及ponA突變基因的功能；進一步運用轉錄組測序技術在誘導耐藥菌中發現新的差異表達基因，明確其耐藥相關功能，並在臨床分離菌中進行驗證，從而系統闡明鮑曼不動桿菌舒巴坦的耐藥機制，為臨床舒巴坦耐藥鮑曼不動桿菌的防治提供基礎。
結題摘要
鮑曼不動桿菌是醫院感染的主要病原菌之一，對常用抗菌藥物的多重及廣泛耐藥現象使之成為臨床抗感染治療的嚴重威脅。舒巴坦對鮑曼不動桿菌具有良好的天然抗菌活性，是臨床上治療鮑曼不動桿菌感染重要武器。但是，近年來隨著舒巴坦複合製劑在臨床上的廣泛使用，鮑曼不動桿菌對其耐藥率逐年上升，遺憾的是耐藥機制相關研究很少，耐藥產生的原因未完全闡明。本研究以不同遺傳背景的鮑曼不動桿菌臨床菌株為研究對象，並根據舒巴坦藥敏MICs值對菌株進行分組，運用PCR、qPCR、蛋白表達、全基因組測序、基因敲除及回補技術等多種分子生物學技術和方法，運用全基因組學、比較基因組學以及蛋白組學等生物信息分析工具和方法，從基因水平、轉錄水平以及蛋白表達水平等多層次、多水平全面闡明了β-內醯胺酶在鮑曼不動桿菌對舒巴坦耐藥產生中的重要作用。本研究揭示了TEM酶表達量與舒巴坦MICs的中度相關性；首次報導了鮑曼不動桿菌中染色體中存在blaTEM-1D基因多拷貝串聯現象，提示染色體上的耐藥基因可以通過IS介導的基因複製方式來增加基因的拷貝數，從而增加酶的表達量，介導細菌對舒巴坦更高水平的耐藥。其二，通過對ampC基因的深入研究，發現AmpC酶與舒巴坦耐藥產生的相關性，提示ISAba1能調控ampC表達量，從而介導產生舒巴坦耐藥。其三，發現blaOXA-23基因的攜帶與否與舒巴坦耐藥與否存在呈正相關，進一步驗證了OXA-23酶對舒巴坦的強大水解作用，這也是鮑曼不動桿菌對舒巴坦耐藥的最主要機制。
