《高遷移率蛋白-1對造血幹細胞歸巢的影響及機制》是依託中南大學，由唐怡庭擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：高遷移率蛋白-1對造血幹細胞歸巢的影響及機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：唐怡庭
- 依託單位：中南大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
造血幹細胞移植是多種惡性血液病的根治手段。臍血造血幹細胞移植具有配型成功率高、移植後GVHD發生率低且程度輕的特點。但臍血造血幹細胞數量相對不足，影響了移植的植入率和延長了造血重建時間，是臨床上亟待解決的問題。造血幹細胞移植的植入率不僅依賴於造血幹細胞的數量，而且取決於造血幹細胞遷移至骨髓（“歸巢”）的效率。我們最近發現：與正常小鼠造血幹細胞相比，狼瘡小鼠造血幹細胞在數量相對不足的情況下能使移植的植入率提高13倍。該現象與狼瘡小鼠血清中HMGB1蛋白的水平密切相關。我們隨後檢測了HMGB1對造血幹細胞遷移能力的影響，發現：使用HMGB1純化蛋白預孵育造血幹細胞後能使該細胞的遷移能力增強6倍。基於上述發現，我們提出：使用HMGB1預孵育造血幹細胞可能提高臍血造血幹細胞移植的植入率。圍繞上述科學假設，我們一方面將採用小鼠造血幹細胞移植模型來驗證該假說，另一方面將深入探討其分子機制。
結題摘要
Caspase蛋白家族中的Caspase11近幾年被發現是細菌內毒素的細胞內受體，介導細胞焦亡，從而引起花生酸類物質以及細胞因子如白介素1-a等的釋放，過度活化Caspase11導致的細胞焦亡是內毒素血症休克發病機制的關鍵。但是內毒素血症以及膿毒症中內毒素進入細胞胞漿活化Caspase11的具體機制尚不明確。我們發現HMGB1蛋白可以與內毒素結合併介導其入胞。肝臟細胞釋放的HMGB1，通過免疫細胞上的RAGE受體介導的胞吞作用進入溶酶體；在溶酶體的酸性環境中HMGB1可以破壞磷脂雙層，進而內毒素被釋放入細胞漿，從而活化非經典炎性小體Caspase-11並導致細胞焦亡。條件性敲除肝臟細胞HMGB1、抑制肝細胞釋放HMGB1、中和循環中的HMGB1或者敲除RAGE受體都可以抑制細胞焦亡，降低內毒素血症及膿毒症模型動物死亡率。這些研究結果揭示了機體對細菌內毒素的應答機制，為感染性休克提供新的治療思路。
