《高膽固醇飲食對甲狀腺功能的影響及TTF-1介導的分子機制》是依託山東大學，由宋勇峰擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：高膽固醇飲食對甲狀腺功能的影響及TTF-1介導的分子機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：宋勇峰
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
高膽固醇血症以及甲狀腺疾病發病率日益增高，且兩者經常伴隨發生。長期以來，高膽固醇血症一直被認為是甲狀腺功能改變的果，但其是否對甲狀腺功能可產生影響國內外尚無報導。TTF-1是調節甲狀腺激素合成重要的轉錄因子，可在ERK的作用下磷酸化而轉變為活性形式。我們前期研究發現高膽固醇飲食大鼠甲狀腺組織TTF-1表達以及血清甲狀腺激素水平均明顯降低,據此我們假設膽固醇可通過TTF-1介導影響甲狀腺激素的合成。本研究擬採用體內（高膽固醇飲食大鼠模型、LDLR基因敲除小鼠模型）與體外實驗（膽固醇刺激甲狀腺細胞以及模擬正常甲狀腺功能的體外重構甲狀腺濾泡細胞，干擾、阻斷或激活關鍵分子表達等手段）相結合的方式，明確高膽固醇飲食對於甲狀腺功能的影響，以及膽固醇通過ERK通路抑制TTF-1磷酸化調節甲狀腺激素合成的機制，提示高膽固醇飲食可能是甲狀腺功能異常新的致病因素，為臨床防治甲狀腺疾病提供新的思路。
結題摘要
過量膽固醇攝入與疾病的關係近年來引起國內外廣泛關注。本研究通過一系列體內與體外實驗論證了高膽固醇飲食對甲狀腺功能的影響及其分子機制。主要結果如下：1.高膽固醇飲食餵養大鼠血清TSH水平升高，甲狀腺激素FT3、FT4水平降低，且伴有甲狀腺體積增大、細胞結構紊亂和甲狀腺攝碘能力的下降。2．高膽固醇飲食大鼠甲狀腺組織中TTF-1、NIS、TG、TPO的mRNA及蛋白表達水平均顯著下調。大鼠甲狀腺及肝腎組織中脫碘酶D1，下丘腦、垂體及棕色脂肪組織中D2和肝臟、大腦組織中D3 mRNA水平以及活性均無明顯變化。3. 甲狀腺細胞表面有游離膽固醇受體NPC1L1穩定表達。NPC1L1干擾可抑制膽固醇對甲狀腺細胞的TTF-1、 NIS、TG、TPO表達的下調作用。TTF-1過表達明顯抑制膽固醇對甲狀腺細胞NIS、TG、TPO表達的下調作用。TTF-1結合位點突變明顯減弱膽固醇處理引起的TG、TPO、NIS報告基因質粒的螢光素酶活性的下調作用。4. 飲食干預及降膽固醇治療可有效恢復高膽固醇飲食引起的血清TSH水平上調,血清FT3、FT4水平下調。可有效恢復高膽固醇飲食引起的甲狀腺體積增大、細胞結構紊亂和甲狀腺攝碘能力的下降。可有效恢復高膽固醇飲食引起的NIS、TG、TPO表達下調。本研究揭示了過量膽固醇攝入作為致病因素參與甲狀腺疾病的發病過程導致甲狀腺功能紊亂，是通過影響甲狀腺激素的合成，而非甲狀腺激素轉化來實現的。創新性論證了過量膽固醇攝入作為致病因素參與了甲狀腺疾病的發病過程。而且這一病理變化是可逆的，降膽固醇治療可有效逆轉膽固醇引起的甲狀腺功能下降。為臨床防治甲狀腺疾病提供新的思路和策略，具有重要的理論價值和臨床意義。
