《骨髓基質細胞DNA損傷介導AML耐藥的機制研究》是依託山東大學，由紀春岩擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：骨髓基質細胞DNA損傷介導AML耐藥的機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：紀春岩
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
急性髓性白血病（AML）化療已取得較大進展，但耐藥仍嚴重影響患者治療及生存。我們研究發現，化療可導致骨髓基質細胞發生DNA損傷，進而使AML細胞對化療藥物產生耐藥，其機制可能與細胞損傷後分泌一組特定蛋白（DDSP）有關。目前該領域尚無相關研究。我們初步研究顯示，骨髓基質細胞發生DNA損傷後CYR61、IL-6分泌明顯增多，推測其可能為參與AML耐藥的DDSP。本課題擬研究骨髓基質細胞受損後分泌的CYR61、IL-6對AML化療敏感性的影響，證實其為參與AML耐藥的DDSP；利用蛋白晶片尋找新的DDSP；進一步研究DDSP上、下游信號通路，闡明其參與AML耐藥的具體作用機制；構建MLL-AF9-GFP白血病小鼠模型，將其脾細胞注射到DDSP基因敲除小鼠，體內研究DDSP介導AML耐藥的作用。預期目標的實現將揭示骨髓微環境介導AML耐藥的新機制，對克服AML 耐藥、清除微小殘留病變有重要意義。
結題摘要
急性髓性白血病（AML）化療已取得較大進展，但耐藥仍嚴重影響AML患者預後。骨髓微環境為白血病細胞的存活提供了“庇護所”的作用，但其在AML耐藥中的作用機制尚未完全闡明。本課題研究證實化療藥物可誘導骨髓基質細胞（BMSCs）DNA損傷，並通過激活NF-κB信號通路介導AML耐藥。同時，我們套用蛋白晶片技術從507個趨化、細胞因子中篩選出一組DNA損傷分泌蛋白組（DDSP），並進一步證實成纖維細胞生長因子10（FGF10）是BMSCs DNA損傷介導AML耐藥的關鍵因子。進一步研究發現，FGF10受體（FGFR1、FGFR2）廣泛表達於AML細胞，BMSCs DNA損傷後釋放的FGF10以旁分泌形式通過活化AML細胞FGFR2並激活下游P38 MAPK、AKT、 ERK和STAT3信號通路參與AML耐藥，套用FGFR2抑制劑或慢病毒阻斷或下調FGFR2表達可通過抑制MAPK/STAT3信號通路逆轉AML耐藥，提示靶向AML細胞受體酪氨酸激酶FGFR2/MAPK/STAT3通路有望成為抗AML耐藥治療的新策略。此外，本課題研究還發現，BMSCs DNA損傷後通過激活β-catenin通路調控FGF10異常高表達，阻斷BMSCs β-catenin信號通路有望成為AML治療的新靶點。我們還發現，骨髓微環境DNA損傷後分泌的Activin、6Ckine、FGF10、EG-VEGF、GH在AML患者的不同階段呈現不同表達狀態，FGF10、FGFR1、FGFR2及FGFR3的表達受化療療程的影響，其可能參與了AML的發生與發展。本研究揭示了骨髓微環境DNA損傷介導AML耐藥的新機制，對克服AML耐藥、清除微小殘留病變有重要意義。
