馬爾尼菲籃狀菌是散囊菌目散囊菌科籃狀菌屬真菌，又稱馬爾尼菲青黴。在25℃條件下培養為菌絲相；開始為白色絨毛狀，最終變為綠色顆粒狀，能產生水溶性紅色色素，使培養基背面變成紅色或粉紅色；鏡下形態呈典型的青黴菌樣（帚狀分生孢子梗）。37℃條件下呈酵母相，具有致病性；菌落呈腦回狀排列，表面光滑，不產生色素或為淡紅色；鏡下可見細胞呈臘腸狀排列，混有菌絲樣結構。
馬爾尼菲籃狀菌主要分布於緬甸、束埔寨、中國南部、印度尼西亞、寮國、馬來西亞、泰國和越南等國家。為胞內寄生菌，主要侵犯單核巨噬細胞系統，當免疫力低下時侵入機體，在肺、肝、腸淋巴組織、淋巴結及脾臟中繁殖，引起致死性系統性感染。臨床表現為咳嗽、發熱、胸痛，伴淋巴結、肝和脾腫大，約1/3患者有腹瀉等消化道症狀。竹鼠可能是其存儲宿主。
馬爾尼菲籃狀菌於1956年首先被發現，是當時青黴菌屬中罕見的致病性真菌，可感染健康者引起青黴病，多見於免疫缺陷人群（如愛滋病患者）。隨著愛滋病的流行，發病率也越來越高，為中國廣東和廣西地區、東南亞地區愛滋病患者的標誌性機會性感染。治療可選用兩性黴素B、氟胞嘧啶和唑類藥物等。
基本介紹
生物特性,病理特性,發病機制,病理,臨床表現,實驗室檢查,治療,
生物特性
馬爾尼菲籃狀菌（Talaromyces marneffei）是籃狀菌屬中的一種。雖然大部分的籃狀菌都不會引發人類的健康問題，但是馬爾尼菲籃狀菌卻是致病的。
病理特性
在30℃時馬爾尼菲籃狀菌呈現為菌絲型態，而在37℃時則為酵母型態。前者在培養基中可形成紅色素，後者沒有。只有酵母型態才有致病性。此外，馬爾尼菲籃狀菌在兩者之間轉換的時間長短不一，從酵母型態變為菌絲型態較容易，只需要1～2天即長出帚狀枝並產生紅色色素；而後者轉變為前者需要3個星期以上，會經過一個短棒狀或畸形的過渡期，所以無法在早期就判斷是單型態籃狀菌。
此菌在自然界中廣泛存在，其中廣西銀星竹鼠的帶菌率高達96%。
發病機制
馬爾尼菲籃狀菌的致病性主要與其在巨噬細胞內逃逸殺傷與繼續繁殖有關，其致病基因與致病蛋白、極化生長、雙相轉換、與宿主巨噬細胞粘附、抗氧化與硝基化反應等機制均有待深入研究。
馬爾尼菲籃狀菌孢子經吸入後，與多種粘多糖類（層黏連蛋白、纖維黏蛋白、硫酸軟骨素B、肝素）相結合有利於粘附、定植，在巨噬細胞內發生菌絲向酵母的形態轉變（形態轉變相關基因如gasA/C、rasA、pakA/B、myoB、tupA等）以增強其毒力與繼續繁殖（涉及到生物膜的形成、組織侵襲、維持細胞壁的完整性、營養獲得等），並通過黑色素化（抑制麥胚凝集素並與二價陽離子結合）有利於免疫逃逸。人抵抗TM以Th1介導的細胞免疫（IL-12，IFN-γ，TNF-α）為主，其過程主要涉及巨噬細胞的吞噬和由致敏T細胞所介導的遲髮型超敏（DTH）兩大部分。馬爾尼菲籃狀菌在體內以酵母相生長，其大小適宜於巨噬細胞吞噬。巨噬細胞吞噬後將真菌抗原呈遞給致敏T淋巴細胞。致敏T淋巴細胞釋放淋巴因子，活化巨噬細胞的酶系統，達到殺菌作用。殺菌同時巨噬細胞所釋放的細胞因子等造成局部組織的壞死。
細胞免疫缺陷是馬爾尼菲籃狀菌感染的高危因素，可能為新近感染後1-3周發病或潛伏感染多年後再活化發病。AIDS患者免疫功能缺陷，CD4T細胞減少或缺失，吞噬了真菌的巨噬細胞無法活化殺菌（免疫逃逸），導致巨噬細胞大量增生，細胞內的真菌大量繁殖，含菌的巨噬細胞經淋巴和血液循環造成全身播散性感染，此時全身網狀內皮系統出現明顯的巨噬細胞增生反應，表現為肝、脾、淋巴結腫大，器官組織內發生灶性壞死。HIV感染者不同的CD4T淋巴細胞計數，合併深部真菌感染的感染率不同：當CD4T≥200個/μL時，合併深部真菌感染率25.9%，TM感染﹤2%；當CD4T﹤200個/μL時，合併深部真菌感染率45.2%，其中馬爾尼菲籃狀菌感染率20%；當CD4T﹤50個/μL時TM感染可達35%。值得注意的是，近年非HIV感染者罹患這種疾病的病例也在增加，並認為主要易感人群為存在抗IFN-γ自身抗體陽性等細胞免疫缺陷人群，導致抑制STAT1磷酸化與IL-12產生，導致嚴重Th1免疫缺陷，以單發性或多發性膿腫、急性發熱性嗜中性皮膚病（Sweet’s syndrome）、溶骨性病變為常見，真菌培養不容易獲得陽性結果。
病理
馬爾尼菲籃狀菌主要侵犯單核-巨噬細胞網狀內皮系統，故而在富含單核-巨噬細胞的組織、器官如淋巴結、肝、脾、肺、皮膚等發生病變。多核巨細胞增生反應、巨噬細胞肉芽腫形成是肝、脾、淋巴結腫大的病理基礎。組織病理反應具有一定特徵性，主要包括：肉芽腫反應、化膿性反應、壞死性反應。在單核巨噬細胞內可見較多的圓形或卵圓形，不出芽，無莢膜，直徑2-3微米的孢子（呈桑葚狀細胞團）。在細胞外可見臘腸狀且中間有橫膈的孢子。
臨床表現
馬爾尼菲籃狀菌感染分為局限型感染和播散型感染，局限型感染病灶常局限在肺部或皮膚、淋巴結，此為病原菌入侵部位，血培養則陰性；而播散型感染則致死率高。患者早期主要表現為反覆發熱（HIV陽性人群常表現為持續性發熱，而HIV陰性人群常表現為間歇性發熱）、咳嗽、咳痰、消瘦、貧血等不典型症狀。如果感染進展，該菌會經淋巴或血行播散到人體體內的各器官，引起皮膚、大腦、骨髓、內臟等膿腫樣病灶。
1、呼吸系統：肺部通常被認為是該菌入侵的門戶，是最早受累器官，可以累及肺部、支氣管和胸膜。病人多表現為咳嗽、咳痰、咯血、胸痛，聽診呼吸音減弱、呼吸音粗、可聞及濕囉音及胸膜摩擦音，肺 CT 類似於肺炎、肺結核或肺膿腫病變，肺內多發大小不等的結節狀浸潤灶、局限性肺實變影、多發磨玻璃樣密度影（ground glass opacity，GGO）、瀰漫性粟粒樣結節、可形成空洞或囊腫等改變，可伴肺門或縱隔淋巴結增大、胸腔積液。支氣管病變者氣管鏡下可表現為支氣管黏膜下息肉樣結節。胸膜病變者胸腔鏡下表現為胸膜黏連，髒壁層胸膜可見小結節。
3、皮膚黏膜損害：多數患者出現多發性丘疹樣皮損或皮下膿腫，往往是播散性病例的早期表現，好發於面部、軀幹及上肢，表現為結節、壞死性丘疹、傳染性軟疣樣丘疹、痤瘡樣損害、毛囊炎、膿皰瘡、皮下膿腫及潰瘍，其中壞死性丘疹是馬爾尼菲籃狀菌病最常見的皮膚損害（占70%），尤其常見於HIV陽性人群，丘疹中央發生壞死，壞死處凹陷呈臍窩狀。HIV陰性人群常表現為多發性皮下結節或膿腫。病變波及口咽部時口腔疼痛，口咽部、上顎黏膜表面亦可見壞死性丘疹。
4、骨關節病變：骨骼可出現溶骨性骨損害，x線檢查骨密度下降、蟲蝕性溶骨性破壞、有骨膜反應、骨髓炎及骨質增生，骨ECT提示病灶處骨放射性濃聚。骨關節病變在愛滋病病人很少發生。
5、其他：全身淋巴結炎，泌尿系感染，中樞神經系統病肉芽腫或膿腫樣病變等。
實驗室檢查
1、直接鏡檢或培養：取骨髓塗片、肺組織活檢標本、皮膚滲液壓片、腸黏膜活檢組織、網膜活檢組織、淋巴結活檢組織，行過碘酸染色（PAS）、瑞氏染色或六胺銀染色後鏡檢，或做真菌培養，HIV陽性人群血培養陽性率高於HIV陰性人群（76.7% VS 47.1%），真菌培養陽性是診斷的“金標準”，培養時間可延長至7-10天。
2、免疫學或分子生物學檢測：HIV陽性人群通常具有高水平馬爾尼菲籃狀菌抗原與低水平抗體。ELISA法對外周血進行馬爾尼菲籃狀菌細胞壁甘露糖蛋白MP1P抗原檢測，間接免疫螢光法對外周血檢測馬爾尼菲籃狀菌特異性抗體；也可採用斑點印跡ELISA（dot blot ELISA）或乳膠凝集試驗、側流免疫層析法（ICT）檢測尿液中TM抗原。病灶處標本行PCR或NGS測序。
3、其他：HIV陽性人群血白細胞通常不高或降低，並伴有貧血、血小板減少，部分病人可出現噬血細胞綜合徵，這可能與馬爾尼菲籃狀菌在病灶處主要存在於巨噬細胞內，巨噬細胞易於被活化並引起炎症因子瀑布有關。HIV陰性人群血白細胞通常升高，CD4+T淋巴細胞與血小板也可升高。
治療
無論宿主狀態如何，播散性馬爾尼菲籃狀菌病的復發率與死亡率均很高，甚至數年後依然有復發的病例，而且在長時間的治療中會出現耐藥現象，導致復發而治療失敗。治療上馬爾尼菲籃狀菌對多種抗真菌藥還是比較敏感的，推薦HIV患者感染者給予靜脈點滴兩性黴素B脂質體3-5mg/Kg/d或兩性黴素B 0.5-0.7mg/kg/天，共2周，然後予口服伊曲康唑200mg，一天2次，共10周。也可用伏立康唑，常規靜脈用藥為6mg/kg首日2次負荷劑量套用，其後4mg/kg每日2次靜脈套用至少3天（腎功不全者不建議靜脈用藥）；常用口服劑量（根據公斤體重及病情輕重）200mg/次，每日2次，套用12周。嚴重免疫缺陷病人，此後仍需要繼續口服伊曲康唑200mg，一天1次，長期維持治療（二級預防）直至CD4≥100個/μL以上至少6月後才能停藥。
