馬來酸阿法替尼片

馬來酸阿法替尼片，本品適用於以下患者治療：

1.具有表皮生長因子受體(EGFR)基因敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌 (NSCLC)，既往未接受過EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療

2.含鉑化療期間或化療後疾病進展的局部晚期或轉移性鱗狀組織學類型的非小細胞肺癌(NSCLC).

基本介紹

• 藥品名稱：馬來酸阿法替尼片
• 是否納入醫保：是

成份

化學名稱：(2E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-{[(3S)-草脲胺-3-基]氧基}喹唑啉-6-基]-4-(二甲氨基)丁-2-烯醯胺

化學結構式：

分子式：C24H25CIFN503×2C4H404 或C32H33CIFN5011

分子量： 718.1g/mol(鹽形式) 485.9g/mol(游離鹼)

性狀

馬來酸阿法替尼片30mg，為深藍色、圓形、雙面凸起、邊緣斜面的薄膜衣片。一面刻有T30編碼，另一面刻有Boehringer Ingelheim公司標誌。

馬來酸阿法替尼片40mg，為淺藍色、圓形、雙面凸起、邊緣斜面的薄膜衣片。 一面刻有T40編碼，另一面刻有Boehringer Ingelheim公司標誌。

作用類別

阿法替尼是新一代口服小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），是首個不可逆ErbB家族阻滯劑，可作用於包括EGFR在內的整個ErbB家族。與第一代可逆的EGFR TKI不同的是，阿法替尼會不可逆地與EGFR結合，從而達到關閉癌細胞信號通路、抑制腫瘤生長的目的。

適應症

本品適用於以下患者治療：

1.具有表皮生長因子受體(EGFR)基因敏感突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌 (NSCLC)，既往未接受過EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療

2.含鉑化療期間或化療後疾病進展的局部晚期或轉移性鱗狀組織學類型的非小細胞肺癌(NSCLC)

規格

（1）30mg；（2）40mg（以阿法替尼計）

用法用量

本品應在經驗豐富的醫生指導下使用。開始治療之前應採用經充分驗證的檢測方法確定EGFR的突變狀態。

推薦劑量

本品的推薦劑量為40mg，每日一次。目前尚無充分證據支持患者可從50mg劑量中得到更大獲益。

本品不應與食物同服。在進食後至少3小時或進食前至少1小時服用本品。（見物相互作用和藥代動力學）。應整片用水吞服。

本品應持續治療直至疾病發生進展或患者不能耐受（見下表1）。

因不良反應調整劑量

對於有症狀的藥物不良反應（如伴有嚴重/持續腹瀉或皮膚相關的不良反應），可根據表1所列，通過中斷治療和減少本品的劑量得到控制。

不良反應

不良反應(ADRs)的種類一般均與阿法替尼作用機制即對EGFR的抑制相關。最常見的不良反應為腹瀉和皮膚相關不良事件，以及口腔炎和甲溝炎。總體而言，降低劑量可使常見不良反應的發生率降低。

對於阿法替尼40mg（每日一次）治療的患者，因藥物不良反應而降低劑量的患者比例LUX-Lung 3 (1200.32)為57%，LUX-Lung 6 (1200.34)為33.1%和LUX-Lung 8 (1200.125)為25%。由於腹瀉和皮疹/痤瘡不良反應導致停藥的患者比例分別為1.3%和0%(LUX-Lung 3), 0%和2.5%(LUX-Lung 6)以及3.8%和2.0%(LUX-Lung 8)。

臨床研究中，EGFR突變陽性或突變富集的NSCLC患者人群接受阿法替尼單藥治療的常見ADR（腹瀉和皮疹/痤瘡）總結於表2。

表3對阿法替尼40mg或50mg作為單藥治療在所有NSCLC試驗的ADRs發生率進行了總結。下列術語被用於對ADR的發生率進行排序：非常常見≥1/10），常見(≥1/100 至<1/10），不常見（≥1/1,000至<1/100），罕見（≥1/10,000至<1/1,000），非常罕見（<1/10,000）。在每個頻率組，不良反應均按照嚴重程度逐漸降低的順序列出。

禁忌

本品禁用於已知對阿法替尼或任何輔料過敏的患者。

注意事項

評估EGFR基因突變狀態

開始治療前，須選擇一個經過良好驗證、完善的檢測方法，來評估患者EGFR基因突變狀態，以避免假陰性或假陽性結果。

腹瀉

腹瀉，包括嚴重腹瀉，在本品治療期間已有報告。腹瀉可導致伴有或不伴有腎功能損害的脫水，在極少的病例中可導致致命結果。腹瀉通常在治療的最初2周內發生。3級腹瀉最常發生於治療的最初6周內。腹瀉的主動管理（包括充足的補液結合抗腹瀉劑，特別是在治療的最初6周內）很重要，並且應在最初出現腹瀉症狀時就開始。應使用抗腹瀉劑（如洛哌丁胺），如有必要，應將劑量遞增至經批准的最高推薦劑量。患者應隨時可獲取抗腹瀉劑，以便在首次出現腹瀉症狀時即可開始治療，並持續到腹瀉停止12小時。嚴重腹瀉的患者（持續超過48小時的2級腹瀉或3級腹瀉）需要中斷和減少劑量，或停止本品治療。脫水的患者可能需要經靜脈給予電解質和液體。

皮膚相關不良反應

在接受本品治療的患者中已經報告了皮疹/痤瘡。總體上，皮疹都表現為輕度或中度的紅斑性和痤瘡樣皮疹，可在暴露於日光的部位發生或惡化。對於暴露於日光的患者，建議穿防護衣，和/或使用防曬品。對皮膚病反應進行早期干預（如潤膚劑、抗生素）有利於持續進行阿法替尼治療。

伴有持久或嚴重皮膚反應的患者也可能需要暫時中斷治療、減少劑量、接受額外的治療干預、以及轉診至具有管理這些皮膚病反應的經驗的專家處。已經報導了大皰性、皰性以及剝脫性皮膚病，其中極少病例可能是Stevens-Johnson綜合徵。如果患者發生嚴重大皰性、皰性或剝脫性皮膚病，應永久停用阿法替尼治療。

女性、低體重以及潛在的腎功能損害

已經觀察到在女性患者、較低體重患者以及有潛在腎功能損害患者中阿法替尼暴露量更高（見【藥代動力學】）。這可導致發生EGFR介導的不良事件的風險更高，如腹瀉、皮疹/痤瘡和口腔炎。建議密切監測具有這些風險因素的患者。

間質性肺疾病（ILD）

不同臨床試驗中接受阿法替尼治療的4257例患者中，有1.6%發生間質性肺疾病或者 ILD樣不良反應（例如，肺浸潤、肺炎、急性呼吸窘迫綜合徵或過敏性肺泡炎），其中0.4%死亡。亞裔患者（2.3%；38/1657）相比白人患者（1.0%；23/2241）的ILD發生率更高。在LUX-Lung 3中，阿法替尼治療患者中3級或以上ILD的發生率為1.3%，並導致1%死亡。在LUX-Lung 8中，阿法替尼治療患者中3級或以上ILD的發生率為0.9%，並導致0.8%的死亡。尚未對有ILD病史的患者進行研究。應對出現肺部症狀（呼吸困難、咳嗽、發燒）急性發作和/或不可解釋惡化的所有患者進行仔細的評估以排除ILD。應中斷本品治療，並對這些症狀進行研究。如果確診ILD，則應永久停用本品，並且必要時採取適當的治療。

嚴重肝功能損害

已經報導了有少於1%的患者在本品治療期間發生了肝功能衰竭，包括死亡。在這些患者中，混雜因素包括既存肝病和/或與潛在惡性腫瘤進展相關的合併症。對於預先存在肝病的患者，建議定期檢查肝功能。肝功能發生惡化的患者可能需要中斷阿法替尼治療。對於在套用本品期間發生嚴重肝功能損害的患者，應停用本品。

角膜炎

出現急性或惡化的眼部炎症、流淚、光敏感、視力模糊、眼痛和/或紅眼等症狀應及時轉診至眼科專家。如果診斷證實有潰瘍性角膜炎，應中斷或停止本品治療。如果診斷是角膜炎，應仔細考量繼續治療的獲益和風險。對於有角膜炎、潰瘍性角膜炎或嚴重乾眼症病史的患者，應慎用本品。使用隱形眼鏡也是角膜炎和潰瘍的風險因素。

左心室功能

左心室功能不全與HER2抑制有關。現有的臨床試驗數據未提示本品會對心臟收縮力造成不良影響。但是，尚未在左室射血分數(LVEF)異常或有嚴重心臟病史的患者中研究本品。對於有心臟風險因素的患者和具有影響LVEF的條件的患者，應當考慮進行心臟監測（包括在基線時和在阿法替尼治療期間評估LVEF)。對於在治療期間發生相關心臟體徵/症狀的患者，應考慮進行心臟監測（包括LVEF評估）。

對於射血分數低於正常下限的患者，應考慮心臟科會診及中斷或停止阿法替尼治療。

P-糖蛋白（P-gp）相互作用

如果在阿法替尼之前給予p-gp強抑制劑，可能會導致阿法替尼暴露量增加，因此應慎用。如果需要使用p-gp抑制劑，應與本品同時給藥或在其之後給藥。與p-gp強誘導劑同時治療可能會減少阿法替尼的暴露量。

對駕駛和機械操作能力的影響

阿法替尼對駕駛和機器操作能力的影響較小。在治療期間，部分患者報告的眼部不良反應（結膜炎，乾眼症，角膜炎），這可能會影響患者駕駛或操作機械的能力。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠

阿法替尼的非臨床研究顯示，當達到（含）母體致死劑量水平時沒有致畸現象。不良改變限於出現明顯毒性劑量水平

沒有孕婦使用阿法替尼的研究。因此對人體的潛在風險未知。應建議育齡婦女在接受本品期間避免懷孕。治療期間以及末次給藥後至少2周內應採取充分的避孕措施。如果在妊娠期間使用本品或患者在接受本品治療期間懷孕，應告知患者藥物對胎兒的潛在危害。

哺乳

基於非臨床數據，阿法替尼有可能被排泄到人乳汁中，不能排除哺育小孩帶來的風險。應建議母親在接受本品治療時停止母乳餵養。

生育

尚未對本品進行人體生育力影響的研究。現有的非臨床毒理學數據已發現較高的劑量對生殖器官有影響。因此，不能排除阿法替尼治療對人類生育力有不良影響。

兒童用藥

尚未在兒科患者中研究本品的安全性和有效性。因此，不推薦兒童或青少年接受本品治療。

老年用藥

無需基於患者年齡、種族或性別調整劑量。

藥物相互作用

P-糖蛋白（P-gp）相互作用

根據體外試驗數據，阿法替尼是p-gp的一個底物。根據臨床數據，與p-gp抑制劑或誘導劑同時用藥可能會改變阿法替尼的暴露量。藥物相互作用試驗結果證實，只要與本品同時給藥或在其後給藥，p-gp抑制劑（如利托那韋）可安全地與本品聯合使用。如果在本品之前給藥，p-gp強抑制劑（包括但不限於利托那韋、環孢黴素A、酮康唑、伊曲康唑、紅黴素、維拉帕米、奎尼丁、他克莫司、奈非那韋、沙奎那韋和胺碘酮）可能會增加阿法替尼的暴露量，應慎用（見【用法用量】、【注意事項】和【藥代動力學】）。

p-gp強誘導劑（包括但不限於利福平、卡馬西平、苯妥因、苯巴比妥或貫葉連翹）可能會減少阿法替尼的暴露量。（見【注意事】和【藥代動力學】）。

食物對阿法替尼的影響

本品與高脂餐同服會導致阿法替尼暴露量顯著降低，Cmax降低約50%, AUC0-∞降低約39%。本品不應與食物同服（見【用法用量】和【藥代動力學】）。

藥物過量

症狀

在I期臨床試驗中有限的患者中進行研究的本品最高劑量為160mg，每日1次，連續3日和100mg，每日1次，連續2周。該劑量的不良反應主要是皮膚病（皮疹/痤瘡）和胃腸道事件（特別是腹瀉）。2名各攝入360mg阿法替尼（作為混合服藥的一部分）的健康青少年的藥物過量相關不良反應是噁心、嘔吐、乏力、頭暈、頭痛、腹痛和澱粉酶升高（<1.5倍ULN)。2名受試者都從這些不良事件中恢復。

治療

阿法替尼藥物過量沒有專門的解毒劑。當懷疑藥物過量時，應停止給予本品，並採取支持治療。

如果有指征，可通過催吐或洗胃來清除未吸收的阿法替尼。

臨床試驗

阿法替尼用於EGFR突變的非小細胞肺癌（NSCLC）

LUX-Lung 3 (1200.32)

一項全球性、隨機化、多中心、開放試驗對EGFR突變陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(IIIB或IV期）患者採用阿法替尼一線治療的有效性和安全性進行評估。

採用基於聚合酶鏈反應(PCR)的方法(Therascreen®: EGFR29突變試劑盒，Qiagen Manchester Ltd)對患者進行篩查，以確定其是否存在29種不同的EGFR突變。患者按 2：1比例隨機接受阿法替尼40mg（每日一次）或培美曲塞/順鉑（最多6個療程）。在這些隨機化患者中，65%為女性，中位年齡為61歲，基線ECOG體能狀態評分為0（39%）或1（61%），26%為白人，72%為亞洲人。89%患者有常見EGFR突變（De119或L858R）。

主要終點為基於獨立審查確定的無進展生存期（PFS）。次要終點包括總生存期（OS）和客觀緩解率(ORR)。2013年11月14日進行的分析中，176名（76.5%）阿法替尼組患者和70名（60.9%）化療組患者出現一次導致PFS分析的事件，即集中獨立審查確定的疾病進展或死亡。

LUX-Lung 6 (1200.34)

一項隨機化、多中心、開放試驗對EGFR突變陽性的局部晚期或轉移性（IIIB/IV期）

肺腺癌的亞洲患者使用阿法替尼治療的有效性和安全性進行評估。與LUX-Lung 3相似，採用Therascreen®對未經治療NSCLC患者的EGFR突變情況進行篩查：EGFR29突變試劑盒(Qiagen Manchester Ltd)。隨機化患者中，65%為女性，中位年齡為58歲，所有患者為業洲人，包括中國患者327例（占總人群89.8%）。常見EGFR突變患者占試驗人群的89%。

主要終點為集中獨立審查的PFS，次要終點包括OS和ORR。

兩項試驗證實，與化療相比，阿法替尼治療顯著改善EGFR突變陽性患者的PFS。有效性結果總結見圖1 (LUX-Lung 3),圖2 (LUX-Lung 6),表4和表5 (LUX-Lung 3和6）。表5展示了兩種常見EGFR突變(De119和L858R）患者的亞組結果。

圖1：試驗LUX-Lung 3（整體人群）按治療組分的PFS Kaplan-Meier曲線（獨立審查）

圖2： 試驗LUX-Lung 6（整體人群）按治療組分的PFS Kaplan-Meier曲線（獨立審查）

表4：試驗中阿法替尼對比培美曲/順鉑(LUX-Lung 3)或吉西他濱/順鉑（LUX-Lung 6) 的有效性結果（獨立審查）

表5：事先定義EGFR De119和L858R突變業組中阿法替尼對比培美曲寨/順鉑(LUX-Lung 3)或吉西他濱/順鉑(LUX-Lung 6)的PFS和OS的有效性結果（獨立審查）

針對事先定義阿法替尼組和化療組常見基因突變(De119, L858R)的亞組分析顯小， LUX-Lung 3的中位PFS為13.6個月對比6.9個月(HR為0.48，95%CI為0.35-0.66，P<0.0001；N=307），LUX-Lung 6的中位PFS為11.0個月對比5.6個月(HR為0.24，95%Cl 為0.17-0.35，P<0.0001；N=324）。

通常情況下，PFS獲益伴隨著疾病相關症狀的改善以及惡化時間延遲（請參見表6）。阿法替尼組患者的整體生活質量平均評分，總體健康狀況以及身體、角色、認知、社交和情緒功能均有顯著好轉。

表6：試驗LUX-Lung 3和LUX-Lung 6中阿法替尼組與化療組的症狀性結果(EORTC QLQ-C30和QLQ-LC13）

LUX-Lung 2 (1200.22)

LUX-Lung 2是一項單臂、II期試驗，對129例EGFR TKI初治的IIIB或IV期肺腺癌並伴有EGFR突變的患者進行研究。患者分別接受一線治療（N=61）或二線治療（N=68）（即既往一種化療方案失敗之後）。接受一線治療的61例患者中，根據獨立審查評價，證實ORR是65.6%，DCR是86.9%。獨立審查評價的中位PFS是12.0個月，既往接受化療的患者的有效率也同樣高（N=68；ORR57.4%；獨立審查評價的PFS是8 個月）。 一線和二線治療的中位OS分別為31.7個月和23.6個月。

阿法替尼用於少見突變匯總分析

一項合併臨床試驗LUX-Lung 2, LUX-Lung 3和LUX-Lung 6的析因分析顯示，阿法替尼在攜帶少見EGFR突變亞型G719X，L861Q和S768I的NSCLC中有效性較高。針對這些突變患者，阿法替尼可以作為明確的治療選擇。相比較而，阿法替尼對原發 T790M突變和20外顯子插入突變的有效率較低。

三項臨床試驗中阿法替尼治療患者共有600例，其中75例存在少見EGFR突變。該研究將少見突變亞型分為三組：18-21外顯子點突變和複製（組1，38例）；原發 T790M單獨突變或合併其他突變（組2，14例）；20外顯子插入突變（組3，23例）。其中組1有27例（71.1%，95%Cl 54.1-84.6），組2有2例（14.3%，1.8-42.8），組3有2例（8.7%，1.1-28.0）達到完全緩解。中位PFS分別為10.7, 2.9和2.7個月。中位OS為19.4，14.9和9.2個月。在發生率較高的少見突變亞型中，G719X突變有14例（77.8%，95%CI 52.4-93.6），L861Q突變9例（56.3%，29.9-80.2）和S768I突變8例（100.0%，0%，63.1-100.0）患者達到完全緩解。

阿法替尼用於組織學類型為鱗癌的NSCLC患者

LUX-Lung 8 (1200.125)

在一項全球性，隨機化，開放的III期臨床試驗LUX-Lung 8中 ，評價了阿法替尼作為二線治療用於晚期鱗狀組織學類型NSCLC患者的有效性和安全性。患者在接受至少 4個周期的鉑類藥物為基礎的一線化療後，按照1：1隨機化分配入組，分別接受每日阿法替尼40mg或厄洛替尼150mg治療，直至疾病進展。根據種族分層（東亞vs 非東亞）進行隨機化。主要終點指標為PFS；關鍵次要終點為OS，其他次要終點包括ORR, DCR, 腫瘤大小變化和HRQOL，共795個患者進入隨機，包括中國人75例（阿法替尼組42例/厄洛替尼組33例），多數為男性（84%），白種人（73%），現時吸菸者或既往吸菸者（95%），基線體能狀態ECOG 1（67%）和ECOG 0（33%）。

與厄洛替尼相比，阿法替尼二線治療可顯著改善鱗狀NSCLC患者的PFS和OS, 包括所有隨機患者的OS主要分析時的有效性結果見圖3和表7

表7 LUX-Lung 8中阿法替尼對比厄洛替尼的有效性結果，基於OS主要分析，包括所有隨機化患者年齡<65歲患者總生存的風險比為0.68（95% CI0.55，0.85），年齡為65歲及以上患者的風險比為0.95（95% CI 0.76，1.19）。

圖3 LUX-Lung 8試驗按治療組分的OS Kaplan-Meier 曲線：

PFS的獲益伴隨疾病症狀的改善和惡化的延遲時間（見表8）

表8：LUX-Lung 8中阿法替尼對比厄洛替尼的症狀結果（EORTC QLQ-C30&QLQ -LC13）

藥理毒理

藥理作用

阿法替尼與EGFR(ErbB1), HER2(ErbB2)和HER4（ErbB4）的激酶區域共價結合，不可逆地抑制酪氨酸激酶自磷酸化，導致ErbB信號下調。

在患者達到濃度下阿法替尼抑制自體磷酸化，對部分細胞系的體外增殖表現出抑制作用，這些細胞系表達野生型EGFR、或表達選擇性EGFR外顯子19缺失突變或外顯子21 L858R突變（包括某些表達繼發T790M突變的細胞系）。此外阿法替尼還抑制 HER2過表達細胞系的體外增殖。荷瘤裸鼠給予阿法替尼，腫瘤生長受到抑制，這些腫瘤模型有的過量表達野生型EGFR或HER2,有的具有EGFR L858R/T790M雙突變。

毒理研究

重複給藥毒性試驗：在經口重複給藥毒性試驗（大鼠給藥達26周，小型豬給藥達 52周）中，主要毒性靶器官為皮膚（大鼠真皮變化、上皮萎縮以及毛囊炎）、胃腸道（大鼠和小型豬腹瀉、胃糜爛、上皮萎縮）和腎臟（大鼠腎乳頭壞死）。上述變化可發生在臨床治療相關暴露量之下、範圍內或之上。在兩個動物種屬中均可見多器官發生藥理作用介導的上皮萎縮。

遺傳毒性：阿法替尼在Ames試驗中有1個細菌實驗株中出現了反應範圍上限的陽性反應；阿法替尼在非細胞毒性濃度下的體外染色體畸變試驗、體內骨髓微核試驗、體內彗星試驗以及MutaTM小鼠經口給藥4周的致突變試驗中結果均為陰性。

生殖毒性：在一項生育力試驗中，雌雄大鼠每日經口給予阿法替尼4、6或8mg/kg。雄性大鼠在6mg/kg（約為推薦人用劑量每日40mg時的AUC水平）或更高劑量下，精子數減少或無精子的發生率升高，但總體生育力未見影響；一般毒理試驗可見睪丸細胞凋亡以及精囊和前列腺萎縮發生率增高，支持上述精子計數降低的結果

8mg/kg（約為推薦人用劑量每日40mg時AUC的0.63倍）劑量組雌性動物的黃體數輕度升高，並伴有因早期吸收而著床後丟失的輕度升高。在一項重複給藥4周毒性試驗中，各給藥組雌性大鼠卵巢重量降低，2周恢復期結束尚未完全恢復。

兔胚胎-胎仔發育毒性試驗中，妊娠兔給予阿法替尼5mg/kg（約為推薦人用劑量每日40mg時AUC的0.2倍）或更高劑量，可見著床後丟失增加，出現母體毒性的動物中可見妊娠晚期流產。給藥劑量為10mg/kg（約為推薦人用劑量每日40mg時AUC的0.7 倍）時，可見胎仔體重減輕，胎仔短小、內臟和皮膚變異的發生率增加。大鼠胚胎·胎仔發育毒性試驗中，16mg/kg劑量（約為推薦人用劑量每日40mg時AUC的2倍）可見骨骼變異（包括骨化不完全或骨化延遲）和胎仔體重減輕。

大鼠放射性研究結果顯示，阿法替尼可進入乳汁，藥後1h和6h時，乳汁中的平均濃度大約是相應血漿濃度的80倍和150倍。

致癌性：尚未進行致癌性試驗。

光毒性：體外光毒性檢測提示阿法替尼具有光毒性。

藥代動力學

吸收和分布

本品口服給藥後大約2-5小時觀察到阿法替尼的最大血藥濃度(Cmax)。阿法替尼劑量範圍從20mg至50mg時，平均Cmax和AUC0-∞值有略微超出比例的升高。高脂餐時給藥與空腹狀態給藥相比，阿法替尼的全身暴露量減少50%(Cmax)和39%（AUC0-∞）基於來自各種腫瘤類型的臨床試驗的群體藥代動力學數據，在服用阿法替尼前3小時內或之後1小時內進餐時，觀察到AUCt,ss“平均降低26%。因此，在服用本品之前至少3 小時內並且之後至少1小時內不應進食（見【用法用量】和【藥物相互作用】）。給予本品之後，與口服溶液相比，平均相對生物利用度是92%（校正的AUC(0-∞)幾何平均值比值）。

在體外，阿法替尼與人血漿蛋白的結合率大約是95%。

代謝和排泄

阿法替尼在體內的酶促代謝反應可忽略。阿法替尼的主要循環代謝物是蛋白質共價加合物。

給予15mg阿法替尼口服溶液後，在糞便中可回收85.4%的劑量，尿液中可回收 4.3%。母體化合物阿法替尼占回收劑量的88%。表觀終末半衰期是37小時。阿法替尼在多次給藥後8天內達到穩態血漿濃度，造成藥物蓄積2.77倍（AUC）和2.11倍(Cmax）。

腎功能損害

阿法替尼單次給藥通過腎臟的排泄量不足5%。尚未專門在腎功能損害患者中研究本品的安全性、藥代動力學和有效性。基於來自各種腫瘤類型的臨床試驗的群體藥代動力學數據，對於輕度或中度腎功能損害的患者無需調整劑量（見“特殊人群的群體藥代動力學分析"和【用法用量】）。

肝功能損害

阿法替尼主要通過膽汁/糞便排泄消除。阿法替尼50mg單次給藥後，輕度(Child Pugh A級）或中度(Child Pugh B級）肝功能損害的受試者與健康志願者相比暴露量相似。這與來自各種類型腫瘤的臨床試驗的群體藥代動力學數據是一致的（見“特殊人群的群體藥代動力學分析"）。對於輕度或中度肝功能損害的患者無需調整起始劑量（見【用法用量】）。尚未在嚴重(Child Pugh C級）肝功能不全的患者中研究阿法替尼的藥代動力學（見【注意事項】）。

特殊人群的群體藥代動力學分析

在接受阿法替尼單藥治療的927例癌症患者（764例NSCLC)中進行了群體藥代動力學分析。對於以下任何已檢測的協變數都無需調整起始劑量。

年齡

沒有觀察到年齡（範圍：28-87歲）對阿法替尼的藥代動力學有顯著影響。

體重

相對於1例體重62kg（總體患者人群的中位體重）的患者，1例42kg（第2.5百分位數）的患者的血漿暴露量(AUCt,ss)增加26%。1例95kg（第97.5百分位數）的患者減少22%。

性別

女性患者的血漿暴露量(AUCt,ss,已校正體重）比男性患者高15%。

種族

亞洲人和高加索人患者的阿法替尼藥代動力學沒有統計學顯著性差異。也沒有檢測到美洲印第安人/阿拉斯加土著或黑人患者之間的藥代動力學有明顯差異（基於這些人群的有限數據，927例患者中分別有6例和9例納入了分析）

腎功能損害

隨著肌酐清除率（CrCL）降低，阿法替尼的暴露量中度增加，即與CrCL為79mL/min （分析的總體患者人群的中位CrCL）的患者相比，CrCL為60或30mL/min的患者的阿法替尼的暴露量(AUCt,ss)分別增加13%和42%，而CrCL為90或120mL/min的患者的暴露量分別減少6%和20 %。

肝功能損害

通過異常肝功能檢查結果發現的輕度和中度肝功能損害的患者的阿法替尼暴露量沒有任何顯著改變。

其他患者特徵/內在因素

對阿法替尼暴露量有顯著影響的其他患者特徵/內在因素包括：ECOG功能狀態評分、乳酸脫氫酶水平、鹼性磷酸酶水平和總蛋白水平。這些協變數的單獨影響不具有臨床意義。

吸菸史、飲酒或肝轉移不會顯著影響阿法替尼的藥代動力學。

藥代動力學相互作用

藥物轉運蛋白：

P-糖蛋白（P-gp）

P-糖蛋白抑制劑和誘導劑對阿法替尼的作用

進行了2項試驗來評估利托那韋（一種p-gp強抑制劑）對阿法替尼藥代動力學的影響。在1項試驗中，研究了利托那韋（200mg，每日2次，連續3天）與單次40mg本品同時給藥或在其之後6小時給藥時，阿法替尼的相對生物利用度。與利托那韋同時給藥時，阿法替尼的相對生物利用度是119%(AUC0-∞)和104%(Cmax)，當利托那韋在阿法替尼之後6小時給藥時，阿法替尼的相對生物利用度是111%(AUC0-∞)和105%(Cmax)O 在第2項試驗中，當利托那韋（200mg，每天2次，連續3天）在單次20mg阿法替尼之前1小時給藥時，阿法替尼的暴露量增加48%(AUC0-∞)和39%(Cmax)。

採用利福平（一種p-gp強誘導劑）預先治療（每日600mg，連續7天）可在40mg 阿法替尼單次給藥後將阿法替尼的血漿暴露量降低34%(AUC0-∞)和22%(Cmax)。

阿法替尼對P-gp底物的作用

基於體外試驗數據，阿法替尼是p-gp的一個中度抑制劑。因此阿法替尼治療不太可能會引起其他p-gp底物血漿濃度的變化。

乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）

體外研究顯示阿法替尼是轉運蛋白BCRP的一個底物和抑制劑。

藥物攝取轉運系統

體外數據顯示因OATB1B1、OATP1B3、OATP2B1、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2 和OCT3轉運抑制而引起阿法替尼藥物-藥物相互作用是不大可能的。

藥物代謝酶：

細胞色素P450（CYP）酶

CYP酶誘導劑和抑制劑對阿法替尼的作用

體外數據顯示，因伴隨用藥引起CYP酶抑制或誘導不太可能引起阿法替尼藥物-藥物相互作用。人體研究發現，酶促代謝反應對阿法替尼代謝的作用可忽略。大約2%的阿法替尼劑量通過FM03代謝，而CYP3A4依賴的N-去甲基化量太低，無法定量檢測。

阿法替尼對CYP酶的作用

阿法替尼不是CYP酶的抑制劑或誘導劑。因此，本品不太可能會影響其他依賴CYP酶的藥物的代謝。

UDP-葡萄糖醛酸轉移酶1A1(UGT1A1)

體外數據顯示，因UGT1A1抑制引起阿法替尼藥物-藥物相互作用是不太可能的。

貯藏

不超過25 ℃保存，置於兒童不能觸及處。

包裝

PVC/PVDC-鋁泡罩包裝：7片/盒，14片/盒，28片/盒

有效期

36個月

執行標準

進口藥品註冊標準JX20150037