馬來酸桂哌齊特改進的製備方法

馬來酸桂哌齊特改進的製備方法

《馬來酸桂哌齊特改進的製備方法》是王雪松於2006年7月21日申請的專利，該專利的申請號為2006101034551，公布號為CN1876646，授權公布日為2006年12月13日，發明人是王雪松。

《馬來酸桂哌齊特改進的製備方法》涉及馬來酸桂哌齊特的製備方法。氯乙醯基吡咯啶的製備；1－[（1－四氫吡咯羰基）甲基]哌嗪的製備；3，4，5－三甲氧基肉桂醯氯的製備；1－[（1－吡咯烷羰基）甲基]－4－（3，4，5－三甲氧基肉桂醯基）哌嗪的製備；1－[（1－吡咯烷羰基）甲基]－4－（3，4，5－三甲氧基肉桂醯基）哌嗪順丁烯二酸鹽的製備；馬來酸桂哌齊特的純化及穩定晶形的製備；其特徵在於：馬來酸桂哌齊特穩定晶形的製備步驟中使用的溶劑為氯仿和丙酮中的一種或其任意組合。所述馬來酸桂哌齊特的製備方法製備的產品熔點為170～175℃。利用該發明所提供的馬來酸桂哌齊特的製備方法製備的產品，熔點高，晶形穩定，適合工業化規模生產。

2016年12月7日，《馬來酸桂哌齊特改進的製備方法》獲得第十八屆中國專利優秀獎。

基本介紹

  • 中文名：馬來酸桂哌齊特改進的製備方
  • 公布號：CN1876646
  • 授權日：2006年12月13日
  • 申請號：2006101034551
  • 申請日：2006年7月21日
  • 申請人：王雪松
  • 地址：北京市海淀區北京師範大學勵耘2號樓6單元202室
  • 發明人：王雪松
  • Int.Cl.：C07D401/06(2006.01)；A61K31/496(2006.01)；A61P9/10(2006.01)
  • 代理機構：北京匯澤智慧財產權代理有限公司
  • 代理人：趙軍
  • 類別：發明專利
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,有益效果,技術領域,權利要求,實施方式,榮譽表彰,

專利背景

1-[（1-四氫吡咯羰基）甲基]-4-（3，4，5-三甲氧基肉桂醯基）哌嗪順丁烯二酸鹽具有如下分子結構
馬來酸桂哌齊特改進的製備方法
和分子式C26H35N3O9，通用名為馬來酸桂哌齊特，英文名為Cinepazide Maleate，是鈣通道阻滯劑，能阻止Ca跨膜進入血管平滑肌細胞而引起平滑肌鬆弛，使血管擴張，緩解血管痙攣，使血管阻力下降，腦及心臟血流量增加；增強腺苷和環磷腺苷的作用；提高紅細胞的柔韌性和變形通過毛細管能力，改善微循環；降低血液粘度，對缺血的器官有保護作用。臨床上主要用於治療心腦血管性疾病。
鑒於馬來酸桂哌齊特的用藥劑量較大，有必要建立適合工業化生產、較完備的製備工藝方法。
《馬來酸桂哌齊特改進的製備方法》涉及馬來酸桂哌齊特的合成製備方法。針對2006年7月前已知馬來酸桂哌齊特合成製備方法中存在的不足，進行了有效改進，發明簡便易行製備高熔點穩定晶形產品的方法，實現馬來酸桂哌齊特更適合工業化規模生產的製備技術。
US3634411公開了一種馬來酸桂哌齊特的製備方法。以3，4，5-三甲氧基肉桂醯氯（II）和1-[（1-四氫吡咯羰基）甲基]哌嗪（III），在吸酸劑碳酸氫鈉存在下，無水苯為溶劑進行縮合反應生成桂哌齊特；中國新藥雜誌[2003，12（8）：625～626]報導了，將上述兩個反應原料（II和III）分別溶於二氯甲烷後，於冰水浴冷卻條件下加料反應；CN1631877A亦公開了一種馬來酸桂哌齊特的合成方法，步驟4）中，仍需要鹼性介質吸酸及低溫冷卻下將（II）的固體加入（III）的溶液中進行反應，後處理經過碳酸氫鈉溶液洗滌等操作步驟：
馬來酸桂哌齊特改進的製備方法
US3634411合成方法中以毒性較大的苯為反應溶劑，苯對人屬於有毒物質，屬於限制使用的物質；US3634411和CN1631877A均有吸酸劑存在下進行反應，化合物（II）的固體較輕，易產生飛揚，產品後處理操作步驟也多；中國新藥雜誌報導的方法，其反應條件要求亦高。
US3634411合成方法中，桂哌齊特與馬來酸反應生成馬來酸桂哌齊特後，以無水乙醇重結晶製得熔點為135℃的產品；中國新藥雜誌報導的方法中也以無水乙醇重結晶，製得熔點為130～132℃的產品；產品性質不穩定。CN1631877A的步驟5）中，桂哌齊特與馬來酸反應生成馬來酸桂哌齊特後，還以無水乙醇重結晶，雖然得到熔點為171-173℃的產品，但是馬來酸桂哌齊特在無水乙醇中的溶解度小，重結晶時體積很大，不利於規模化生產：
馬來酸桂哌齊特改進的製備方法
CA60：9313h文獻中，以乙醚為製備1-[（1-四氫吡咯羰基）甲基]哌嗪的反應溶劑，乙醚沸點低，為宜揮發性液體，操作危險；CN1631877A的步驟1）中通過乙酸乙酯、石油醚及鹼化等處理，操作繁瑣：
馬來酸桂哌齊特改進的製備方法
CN1631877A的實施例2）中，反應生成化合物（III）後，通過水蒸氣蒸餾的操作方法對產物進行處理，由於反應中原料哌嗪的使用量大大過量，實際操作困難；CN1631877A敘述CA51：7436i文獻合成化合物（III）中，運用真空減壓蒸餾對產品進行純化，操作中極易發生冷凝管堵塞現象，大量生產危險。
馬來酸桂哌齊特改進的製備方法

發明內容

專利目的

《馬來酸桂哌齊特改進的製備方法》提供一種熔點高，晶形穩定，適合工業化規模生產的馬來酸桂哌齊特的製備方法。
《馬來酸桂哌齊特改進的製備方法》提供一種馬來酸桂哌齊特改進的製備方法。

技術方案

《馬來酸桂哌齊特改進的製備方法》提供的馬來酸桂哌齊特改進的製備方法包括如下步驟：氯乙醯基吡咯啶的製備；1-[（1-四氫吡咯羰基）甲基]哌嗪的製備；3，4，5-三甲氧基肉桂醯氯的製備；1-[（1-吡咯烷羰基）甲基]-4-（3，4，5-三甲氧基肉桂醯基）哌嗪的製備；1-[（1-吡咯烷羰基）甲基]-4-（3，4，5-三甲氧基肉桂醯基）哌嗪順丁烯二酸鹽的製備；馬來酸桂哌齊特的純化及穩定晶形的製備；其特徵在於：馬來酸桂哌齊特的穩定晶形的製備步驟中使用的溶劑為氯仿和丙酮中的一種或其任意組合。
所述馬來酸桂哌齊特的純化步驟中使用的溶劑為醇類或氯仿中的一種或其任意組合。
所述醇類為乙醇或異丙醇中的一種或其任意組合。
作為最佳化方案，所述馬來酸桂哌齊特的純化步驟中使用的溶劑為95％乙醇。
作為更進一步最佳化，所述馬來酸桂哌齊特穩定晶形的製備步驟中，使用的溶劑為丙酮。
具體的講，所述馬來酸桂哌齊特改進的製備方法，步驟如下：
步驟一、氯乙醯基吡咯啶的製備
將氯乙醯氯加入氯仿中，攪拌下冷卻降溫，滴加入四氫吡咯和三乙胺溶於氯仿的溶液，加畢，攪拌恢復至室溫，繼續反應1小時，加入水，洗滌提取，無水硫酸鈉乾燥，蒸出溶劑；
步驟二、1-[（1-四氫吡咯羰基）甲基]哌嗪的製備
將無水碳酸鉀、無水哌嗪加入無水乙醇中，攪拌回流下，滴加入氯乙醯基吡咯啶，繼續攪拌反應，靜置至室溫，反應混合物離心，收集溶液，蒸出溶劑，加水，減壓蒸餾，重複操作，純化產品；
步驟三、3，4，5-三甲氧基肉桂醯氯的製備
將3，4，5-三甲氧基肉桂酸加入氯仿中，攪拌下滴加入氯化亞碸，成均勻溶液後，室溫放置過夜，減壓蒸出溶劑至乾，加入少量氯仿，加熱溶解，冷卻，析出結晶，過濾收集結晶；
步驟四、1-[（1-吡咯烷羰基）甲基]-4-（3，4，5-三甲氧基肉桂醯基）-哌嗪的製備
將3，4，5-三甲氧基肉桂醯氯加入二氯甲烷中，攪拌溶解，再逐步加入1-[（1-四氫吡咯羰基）甲基]哌嗪，加畢，繼續攪拌反應。加入水後充分振搖，靜置，分出水層。有機層中加入稀鹽酸溶液提取，集合酸、水溶液，滴加入氫氧化鈉溶液中和，二氯甲烷提取，集合二氯甲烷溶液，用水洗滌二氯甲烷溶液，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸出溶劑至乾；
步驟五、1-[（1-吡咯烷羰基）甲基]-4-（3，4，5-三甲氧基肉桂醯基）-哌嗪順丁烯二酸鹽的製備
將1-[（1-吡咯烷羰基）甲基]-4-（3，4，5-三甲氧基肉桂醯基）哌嗪加入乙醇中，攪拌，再加入順丁烯二酸，攪拌，室溫靜置過夜，結晶性固體析出，過濾收集結晶，製得馬來酸桂哌齊特；
步驟六、馬來酸桂哌齊特的純化及穩定晶形的製備
將馬來酸桂哌齊特加入乙醇、異丙醇、丙酮或氯仿中，攪拌，加熱，靜置，冷卻結晶，過濾收集結晶，製得馬來酸桂哌齊特。
作為最佳化，所述馬來酸桂哌齊特改進的製備方法，步驟如下：
步驟一、氯乙醯基吡咯啶的製備
將700克氯乙醯氯加入2000毫升氯仿中，攪拌下冷卻降溫至-10～-5℃，慢慢滴加入440克四氫吡咯和690克三乙胺溶於2000毫升氯仿的溶液，加畢，攪拌恢復至室溫，繼續反應1小時，用300毫升×3的水，洗滌提取，無水硫酸鈉乾燥，蒸出溶劑；
步驟二、1-[（1-四氫吡咯羰基）甲基]哌嗪的製備
將1020克無水碳酸鉀、1830克無水哌嗪加入4500毫升無水乙醇中，攪拌回流下，滴加入630克氯乙醯基吡咯啶溶於1600毫升無水乙醇的溶液，加畢，繼續攪拌反應2.5小時，停機靜置至室溫，反應混合物離心甩乾，收集溶液，蒸出溶劑，加入300毫升水，減壓蒸餾，重複操作，純化產品；
步驟三、3，4，5-三甲氧基肉桂醯氯的製備
將800克3，4，5-三甲氧基肉桂酸加入3200毫升氯仿中，攪拌下滴加入2504克氯化亞碸，成均勻溶液後，室溫放置過夜，減壓蒸出溶劑至乾，加入少量氯仿，加熱溶解，冷卻，析出結晶，過濾收集結晶；
步驟四、1-[（1-吡咯烷羰基）甲基]-4-（3，4，5-三甲氧基肉桂醯基）-哌嗪的製備
將800克3，4，5-三甲氧基肉桂醯氯加入4000毫升二氯甲烷中，攪拌溶解，再於15～20℃下，逐步加入562克1-[（1-四氫吡咯羰基）甲基]哌嗪，加畢，繼續攪拌反應4小時。加入2000毫升水充分振搖，靜置，分出水層。有機層中加入2000毫升5％稀鹽酸溶液提取，集合酸、水溶液，慢慢滴加入20％氫氧化鈉溶液，中和至pH8～9，2000毫升二氯甲烷提取三次，集合二氯甲烷溶液，用200毫升水洗滌二氯甲烷溶液2次，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸出溶劑至乾；
步驟五、1-[（1-吡咯烷羰基）甲基]-4-（3，4，5-三甲氧基肉桂醯基）-哌嗪順丁烯二酸鹽的製備
將900克1-[（1-吡咯烷羰基）甲基]-4-（3，4，5-三甲氧基肉桂醯基）哌嗪加入2500毫升95％乙醇中，攪拌均勻，再滴加入268克順丁烯二酸溶於1500毫升95％乙醇的溶液，繼續攪拌三十分鐘，室溫靜置過夜，結晶性固體析出，過濾收集結晶，製得馬來酸桂哌齊特；
步驟六、馬來酸桂哌齊特的純化及穩定晶形的製備
將80克馬來酸桂哌齊特加入250毫升95％乙醇中，攪拌，加熱溶解澄清，靜置，冷卻結晶，過濾收集結晶；將80克馬來酸桂哌齊特加入200毫升氯仿和丙酮中的一種或其任意組合的溶劑中，攪拌，加熱回流1小時，靜置冷卻，過濾收集結晶，乾燥。
所述馬來酸桂哌齊特改進的製備方法製備的產品，是熔點為170～175℃的馬來酸桂哌齊特。

有益效果

利用《馬來酸桂哌齊特改進的製備方法》所提供的馬來酸桂哌齊特的製備方法製備的產品，熔點高，晶形穩定，適合工業化規模生產。利用《馬來酸桂哌齊特改進的製備方法》所提供的馬來酸桂哌齊特的製備方法製備的產品是熔點為170～175℃的馬來酸桂哌齊特，產品的熔程為±0～2℃。

技術領域

《馬來酸桂哌齊特改進的製備方法》涉及1-[（1-四氫吡咯羰基）甲基]-4-（3，4，5-三甲氧基肉桂醯基）哌嗪順丁烯二酸鹽（馬來酸桂哌齊特）的製備方法。

權利要求

1.一種馬來酸桂哌齊特改進的製備方法，包括如下步驟：氯乙醯基吡咯啶的製備；1-[（1-四氫吡咯羰基）甲基]哌嗪的製備；3，4，5-三甲氧基肉桂醯氯的製備；1-[（1-吡咯烷羰基）甲基]-4-（3，4，5-三甲氧基肉桂醯基）哌嗪的製備；1-[（1-吡咯烷羰基）甲基]-4-（3，4，5-三甲氧基肉桂醯基）哌嗪順丁烯二酸鹽的製備；馬來酸桂哌齊特的純化及穩定晶形的製備；其特徵在於：馬來酸桂哌齊特的穩定晶形的製備步驟中使用的溶劑為氯仿和丙酮中的一種或其任意組合。
2.根據權利要求1所述的馬來酸桂哌齊特改進的製備方法，其特徵在於，所述馬來酸桂哌齊特的純化步驟中使用的溶劑為醇類或氯仿中的一種或其任意組合。
3.根據權利要求2所述的馬來酸桂哌齊特改進的製備方法，其特徵在於，所述醇類為乙醇或異丙醇中的一種或其任意組合。
4.根據權利要求3所述的馬來酸桂哌齊特改進的製備方法，其特徵在於，所述馬來酸桂哌齊特的純化步驟中使用的溶劑為95％乙醇。
5.根據權利要求1所述的馬來酸桂哌齊特改進的製備方法，其特徵在於，所述馬來酸桂哌齊特穩定晶形的製備步驟中，使用的溶劑為丙酮。
6.根據權利要求1所述的馬來酸桂哌齊特改進的製備方法，其特徵在於，所述馬來酸桂哌齊特改進的製備方法，步驟如下：
步驟一、氯乙醯基吡咯啶的製備
將氯乙醯氯加入氯仿中，攪拌下冷卻降溫，滴加入四氫吡咯和三乙胺溶於氯仿的溶液，加畢，攪拌恢復至室溫，繼續反應1小時，加入水，洗滌提取，無水硫酸鈉乾燥，蒸出溶劑；
步驟二、1-[（1-四氫吡咯羰基）甲基]哌嗪的製備
將無水碳酸鉀、無水哌嗪加入無水乙醇中，攪拌回流下，滴加入氯乙醯基吡咯啶，繼續攪拌反應，靜置至室溫，反應混合物離心，收集溶液，蒸出溶劑，加水，減壓蒸餾，重複操作，純化產品；
步驟三、3，4，5-三甲氧基肉桂醯氯的製備
將3，4，5-三甲氧基肉桂酸加入氯仿中，攪拌下滴加入氯化亞碸，成均勻溶液後，室溫放置過夜，減壓蒸出溶劑至乾，加入少量氯仿，加熱溶解，冷卻，析出結晶，過濾收集結晶；
步驟四、1-[（1-吡咯烷羰基）甲基]-4-（3，4，5-三甲氧基肉桂醯基）-哌嗪的製備
將3，4，5-三甲氧基肉桂醯氯加入二氯甲烷中，攪拌溶解，再逐步加入1-[（1-四氫吡咯羰基）甲基]哌嗪，加畢，繼續攪拌反應。加入水後充分振搖，靜置，分出水層。有機層中加入稀鹽酸溶液提取，集合酸、水溶液，滴加入氫氧化鈉溶液中和，二氯甲烷提取，集合二氯甲烷溶液，用水洗滌二氯甲烷溶液，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸出溶劑至乾；
步驟五、1-[（1-吡咯烷羰基）甲基]-4-（3，4，5-三甲氧基肉桂醯基）-哌嗪順丁烯二酸鹽的製備
將1-[（1-吡咯烷羰基）甲基]-4-（3，4，5-三甲氧基肉桂醯基）哌嗪加入乙醇中，攪拌，再加入順丁烯二酸，攪拌，室溫靜置過夜，結晶性固體析出，過濾收集結晶，製得馬來酸桂哌齊特；
步驟六、馬來酸桂哌齊特的純化及穩定晶形的製備
將馬來酸桂哌齊特加入乙醇、異丙醇、丙酮或氯仿中，攪拌，加熱，靜置，冷卻結晶，過濾收集結晶，製得馬來酸桂哌齊特。
7.根據權利要求6所述的馬來酸桂哌齊特改進的製備方法，其特徵在於，所述馬來酸桂哌齊特改進的製備方法，步驟如下：
步驟一、氯乙醯基吡咯啶的製備
將700克氯乙醯氯加入2000毫升氯仿中，攪拌下冷卻降溫至-10～-5℃，慢慢滴加入440克四氫吡咯和690克三乙胺溶於2000毫升氯仿的溶液，加畢，攪拌恢復至室溫，繼續反應1小時，用300毫升×3的水，洗滌提取，無水硫酸鈉乾燥，蒸出溶劑；
步驟二、1-[（1-四氫吡咯羰基）甲基]哌嗪的製備
將1020克無水碳酸鉀、1830克無水哌嗪加入4500毫升無水乙醇中，攪拌回流下，滴加入630克氯乙醯基吡咯啶溶於1600毫升無水乙醇的溶液，加畢，繼續攪拌反應2.5小時，停機靜置至室溫，反應混合物離心甩乾，收集溶液，蒸出溶劑，加入300毫升水，減壓蒸餾，重複操作，純化產品；
步驟三、3，4，5-三甲氧基肉桂醯氯的製備
將800克3，4，5-三甲氧基肉桂酸加入3200毫升氯仿中，攪拌下滴加入2504克氯化亞碸，成均勻溶液後，室溫放置過夜，減壓蒸出溶劑至乾，加入少量氯仿，加熱溶解，冷卻，析出結晶，過濾收集結晶；
步驟四、1-[（1-吡咯烷羰基）甲基]-4-（3，4，5-三甲氧基肉桂醯基）-哌嗪的製備
將800克3，4，5-三甲氧基肉桂醯氯加入4000毫升二氯甲烷中，攪拌溶解，再於15～20℃下，逐步加入562克1-[（1-四氫吡咯羰基）甲基]哌嗪，加畢，繼續攪拌反應4小時。加入2000毫升水充分振搖，靜置，分出水層。有機層中加入2000毫升5％稀鹽酸溶液提取，集合酸、水溶液，慢慢滴加入20％氫氧化鈉溶液，中和至pH8～9，2000毫升二氯甲烷提取三次，集合二氯甲烷溶液，用200毫升水洗滌二氯甲烷溶液2次，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸出溶劑至乾；
步驟五、1-[（1-吡咯烷羰基）甲基]-4-（3，4，5-三甲氧基肉桂醯基）-哌嗪順丁烯二酸鹽的製備
將900克1-[（1-吡咯烷羰基）甲基]-4-（3，4，5-三甲氧基肉桂醯基）哌嗪加入2500毫升95％乙醇中，攪拌均勻，再滴加入268克順丁烯二酸溶於1500毫升95％乙醇的溶液，繼續攪拌三十分鐘，室溫靜置過夜，結晶性固體析出，過濾收集結晶，製得馬來酸桂哌齊特；
步驟六、馬來酸桂哌齊特的純化及穩定晶形的製備
將80克馬來酸桂哌齊特加入250毫升95％乙醇中，攪拌，加熱溶解澄清，靜置，冷卻結晶，過濾收集結晶；將80克馬來酸桂哌齊特加入200毫升氯仿和丙酮中的一種或其任意組合的溶劑中，攪拌，加熱回流1小時，靜置冷卻，過濾收集結晶，乾燥。
8.據權利要求1-7任意一項所述的馬來酸桂哌齊特改進的製備方法製備的產品，其特徵在於，所述產品是熔點為170～175℃的馬來酸桂哌齊特。

實施方式

步驟一、氯乙醯基吡咯啶的製備
將700克氯乙醯氯加入2000毫升氯仿中，攪拌下冷卻降溫至-10～-5℃，慢慢滴加入440克四氫吡咯和690克三乙胺溶於2000毫升氯仿的溶液，加畢，攪拌恢復至室溫，繼續反應1小時，加入300毫升×3的水，洗滌提取，無水硫酸鈉乾燥，蒸出溶劑，得到淡綠色透明液體，室溫放置固化，重732克，收率80.2％。HNMR（CDCl3）：δ1.85（m，2H，-CH2-），δ1.96（m，2H，-CH2-），δ3.48[m，4H，（-CH2-N）2]，δ3.99（s，2H，O＝C-CH2-Cl）。
步驟二、1-[（1-四氫吡咯羰基）甲基]哌嗪的製備
將1020克無水碳酸鉀、1830克無水哌嗪加入4500毫升無水乙醇中，攪拌回流下，滴加入630克氯乙醯基吡咯啶溶於1600毫升無水乙醇的溶液，加畢，繼續攪拌反應2.5小時，停機靜置至室溫，反應混合物離心甩乾，收集溶液，蒸出溶劑，加入300毫升水，減壓蒸餾，重複操作，純化產品。得到棕色粘稠物質，室溫放置固化，製得N-[（1-四氫吡咯羰基）甲基]哌嗪856克，收率100.2％。HNMR（DMSO-d6）：δ1.74（m，2H，pyrrolidine-CH2-），δ1.85（m，2H，pyrrolidine-CH2-），δ2.83（寬s，4H，piperazineN（CH2）2），δ3.09（s，2H，-CH2CO），δ3.26（t，2H，pyrrolidineN-CH2-）δ3.44（t，2H，pyrrolidineN-CH2-），δ3.91（寬s，5H，piperazineN（CH2）2，NH）。
步驟三、3，4，5-三甲氧基肉桂醯氯的製備
將800克3，4，5-三甲氧基肉桂酸加入3200毫升氯仿中，攪拌下滴加入2504克氯化亞碸，成均勻溶液後，室溫放置過夜，減壓蒸出溶劑至乾，加入少量氯仿，加熱溶解，冷卻，析出結晶，過濾收集結晶，得淡黃色結晶性固體，重824克，收率95.6％。HNMR（CDCl3）：δ3.89（s，3H，OCH3），δ3.90（s，6H，2×OCH3），δ6.37（d，1H，-CH＝），δ6.79（s，2H，ArH），δ7.72（d，1H，-CH＝）。
步驟四、1-[（1-吡咯烷羰基）甲基]-4-（3，4，5-三甲氧基肉桂醯基）-哌嗪的製備
將800克3，4，5-三甲氧基肉桂醯氯加入4000毫升二氯甲烷中，攪拌溶解，再於15～20℃下，逐步加入562克1-[（1-四氫吡咯羰基）甲基]哌嗪，加畢，繼續攪拌反應4小時。加入2000毫升水充分振搖，靜置，分出水層。有機層中加入2000毫升5％稀鹽酸溶液提取，集合酸、水溶液，慢慢滴加入20％氫氧化鈉溶液，中和至pH8～9後，2000毫升二氯甲烷提取三次，集合二氯甲烷溶液，用200毫升水洗滌二氯甲烷溶液2次，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸出溶劑至乾，得到透明的粘稠狀產品，室溫固化，重996克，熔點106～109℃℃，收率76.5％。HNMR（CDCl3）：δ1.88（m，2H，pyrrolidine-CH2-），δ1.97（m，2H，pyrrolidine-CH2-），δ2.66（寬s，2H，piperazineN（CH2）2），δ3.19（s，2H，-CH2CO），δ3.49[m，4H，pyrrolidineN（CH2）2]，δ3.73（寬s，2H，piperazineNCH2），δ3.81（寬s，2H，piperazineNCH2），δ3.88（s，3H，OCH3），δ3.90（s，6H，2×OCH3），δ6.73（s，2H，ArH），δ6.75（d，1H，-CH＝），δ7.59（d，1H，-CH＝）。
步驟五、1-[（1-吡咯烷羰基）甲基]-4-（3，4，5-三甲氧基肉桂醯基）-哌嗪順丁烯二酸鹽的製備
將900克1-[（1-吡咯烷羰基）甲基]-4-（3，4，5-三甲氧基肉桂醯基）哌嗪加入2500毫升95％乙醇中，攪拌均勻，再滴加入268克順丁烯二酸溶於1500毫升95％乙醇的溶液，繼續攪拌三十分鐘，室溫靜置過夜，結晶性固體析出，過濾收集結晶，製得馬來酸桂哌齊特，重1039克，熔點118～122℃，產率90.8％。HNMR（CDCl3）：δ1.89（m，2H，pyrrolidine-CH2-），δ2.01（m，2H，pyrrolidine-CH2-），δ3.39（m，2H，pyrrolidineN-CH2-），δ3.47（m，6H，pyrrolidineN-CH2-，piperazineN（CH2）2）δ3.87[s，2H，-CH2CO]，δ3.88（s，3H，OCH3），δ3.89（s，6H，2×OCH3），δ4.05（寬s，4H，pyrrolidineCON（CH2）2），δ6.30（s，2H，maleicacid2×-CH＝），δ6.75（d，1H，-CH＝），δ6.76（s，2H，ArH），δ7.61（d，1H，-CH＝），δ12.57（寬s，2H，maleicacid2×COOH）。
步驟六、馬來酸桂哌齊特的純化及穩定晶形的製備
將80克馬來酸桂哌齊特加入250毫升95％乙醇中，攪拌，加熱溶解澄清，靜置，冷卻結晶，過濾收集結晶，製得馬來酸桂哌齊特75克，熔點120～122℃，產率93.8％。將80克馬來酸桂哌齊特加入200毫升丙酮中，攪拌，加熱回流1小時，靜置冷卻，過濾收集結晶，乾燥，製得馬來酸桂哌齊特78克，熔點174～175℃，產率97.5％。
利用《馬來酸桂哌齊特改進的製備方法》所提供的馬來酸桂哌齊特的製備方法製備的產品，熔點高，晶形穩定，適合工業化規模生產。利用《馬來酸桂哌齊特改進的製備方法》所提供的馬來酸桂哌齊特的製備方法製備的產品是熔點為170～175℃的馬來酸桂哌齊特，產品的熔程為±0～2℃。
步驟一、氯乙醯基吡咯啶的製備
將700克氯乙醯氯加入2000毫升氯仿中，攪拌下冷卻降溫至-10～-5℃，慢慢滴加入440克四氫吡咯和690克三乙胺溶於2000毫升氯仿的溶液，加畢，攪拌恢復至室溫，繼續反應1小時，用300毫升×3的水，洗滌提取，無水硫酸鈉乾燥，蒸出溶劑，得到淡綠色透明液體，室溫放置固化，重732克，收率80.2％。HNMR（CDCl3）：δ1.85（m，2H，-CH2-），δ1.96（m，2H，-CH2-），δ3.48[m，4H，（-CH2-N）2]，δ3.99（s，2H，O＝C-CH2-Cl）。
步驟二、1-[（1-四氫吡咯羰基）甲基]哌嗪的製備
將1020克無水碳酸鉀、1830克無水哌嗪加入4500毫升無水乙醇中，攪拌回流下，滴加入630克氯乙醯基吡咯啶溶於1600毫升無水乙醇的溶液，加畢，繼續攪拌反應2.5小時，停機靜置至室溫，反應混合物離心甩乾，收集溶液，蒸出溶劑，加入300毫升水，減壓蒸餾，重複操作，純化產品。得到棕色粘稠物質，室溫放置固化，製得N-[（1-四氫吡咯羰基）甲基]哌嗪856克，收率100.2％。HNMR（DMSO-d6）：δ1.74（m，2H，pyrrolidine-CH2-），δ1.85：（m，2H，pyrrolidine-CH2-），δ2.83（寬s，4H，piperazineN（CH2）2），δ3.09（s，2H，-CH2CO），δ3.26（t，2H，pyrrolidineN-CH2-）δ3.44（t，2H，pyrrolidineN-CH2-），δ3.91（寬s，5H，piperazineN（CH2）2，NH）。
步驟三、3，4，5-三甲氧基肉桂醯氯的製備
將800克3，4，5-三甲氧基肉桂酸加入3200毫升氯仿中，攪拌下滴加入2504克氯化亞碸，成均勻溶液後，室溫放置過夜，減壓蒸出溶劑至乾，加入少量氯仿，加熱溶解，冷卻，析出結晶，過濾收集結晶，得淡黃色結晶性固體，重824克，收率95.6％。HNMR（CDCl3）：δ3.89（s，3H，OCH3），δ3.90（s，6H，2×OCH3），δ6.37（d，1H，-CH＝），δ6.79（s，2H，ArH），δ7.72（d，1H，-CH＝）。
步驟四、1-[（1-吡咯烷羰基）甲基]4-（3，4，5-三甲氧基肉桂醯基）-哌嗪的製備
將800克3，4，5-三甲氧基肉桂醯氯加入4000毫升二氯甲烷中，攪拌溶解，再於15～20℃下，逐步加入562克1-[（1-四氫吡咯羰基）甲基]哌嗪，加畢，繼續攪拌反應4小時。加入2000毫升水充分振搖，靜置，分出水層。有機層中加入2000毫升5％稀鹽酸溶液提取，集合酸、水溶液，慢慢滴加入20％氫氧化鈉溶液，中和至pH8～9後，2000毫升二氯甲烷提取三次，集合二氯甲烷溶液，用200毫升水洗滌二氯甲烷溶液2次，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸出溶劑至乾，得到透明的粘稠狀產品，室溫固化，重996克，熔點106～109℃，收率76.5％。HNMR（CDCl3）：δ1.88（m，2H，pyrrolidine-CH2-），δ1.97（m，2H，pyrrolidine-CH2-），δ2.66（寬s，2H，piperazineN（CH2）2），δ3.19（s，2H，-CH2CO），δ3.49[m，4H，pyrrolidineN（CH2）2]，δ3.73（寬s，2H，piperazineNCH2），δ3.81（寬s，2H，piperazineNCH2），δ3.88（s，3H，OCH3），δ3.90（s，6H，2×0CH3），δ6.73（s，2H，ArH），δ6.75（d，1H，-CH＝），δ7.59（d，1H，-CH＝）。
步驟五、1-[（1-吡咯烷羰基）甲基]-4-（3，4，5-三甲氧基肉桂醯基）-哌嗪順丁烯二酸鹽的製備
將900克1-[（1-吡咯烷羰基）甲基]-4-（3，4，5-三甲氧基肉桂醯基）哌嗪加入2500毫升95％乙醇中，攪拌均勻，再滴加入268克順丁烯二酸溶於1500毫升95％乙醇的溶液，繼續攪拌三十分鐘，室溫靜置過夜，結晶性固體析出，過濾收集結晶，製得馬來酸桂哌齊特1039克，熔點118～122℃，產率90.8％。HNMR（CDCl3）：δ1.89（m，2H，pyrrolidine-CH2-），δ2.01（m，2H，pyrrolidine-CH2-），δ3.39（m，2H，pyrrolidineN-CH2-），δ3.47（m，6H，pyrrolidineN-CH2-，piperazineN（CH2）2）δ3.87[s，2H，-CH2CO]，δ3.88（s，3H，OCH3），δ3.89（s，6H，2×OCH3），δ4.05（寬s，4H，pyrrolidineCON（CH2）2），δ6.30（s，2H，maleicacid2×-CH＝），δ6.75（d，1H，-CH＝），δ6.76（s，2H，ArH），δ7.61（d，1H，-CH＝），δ12.57（寬s，2H，maleicacid2×COOH）。
步驟六、馬來酸桂哌齊特的純化及穩定晶形的製備
將80克馬來酸桂哌齊特加入480毫升異丙醇中，加熱溶解，靜置，冷卻結晶，過濾收集結晶，製得馬來酸桂哌齊特74.6克，熔點119～121℃，產率93.3％。將80克馬來酸桂哌齊特加入200毫升丙酮中，攪拌，加熱回流1小時，靜置冷卻，過濾收集結晶，乾燥，製得馬來酸桂哌齊特77.8克，熔點174～175℃，產率97.3％。
利用《馬來酸桂哌齊特改進的製備方法》所提供的馬來酸桂哌齊特的製備方法製備的產品，熔點高，晶形穩定，適合工業化規模生產。利用《馬來酸桂哌齊特改進的製備方法》所提供的馬來酸桂哌齊特的製備方法製備的產品是熔點為170～175℃的馬來酸桂哌齊特，產品的熔程為±0～2℃。
步驟一、氯乙醯基吡咯啶的製備
將700克氯乙醯氯加入2000毫升氯仿中，攪拌下冷卻降溫至-10～-5℃，慢慢滴加入440克四氫吡咯和690克三乙胺溶於2000毫升氯仿的溶液，加畢，攪拌恢復至室溫，繼續反應1小時，用300毫升×3的水，洗滌提取，無水硫酸鈉乾燥，蒸出溶劑，得到淡綠色透明液體，室溫放置固化，重732克，收率80.2％。HNMR（CDCl3）：δ1.85（m，2H，-CH2-），δ1.96（m，2H，-CH2-），δ3.48[m，4H，（-CH2-N）2]，δ3.99（s，2H，O＝C-CH2-Cl）。
步驟二、1-[（1-四氫吡咯羰基）甲基]哌嗪的製備
將1020克無水碳酸鉀、1830克無水哌嗪加入4500毫升無水乙醇中，攪拌回流下，滴加入630克氯乙醯基吡咯啶溶於1600毫升無水乙醇的溶液，加畢，繼續攪拌反應2.5小時，停機靜置至室溫，反應混合物離心甩乾，收集溶液，蒸出溶劑，加入300毫升水，減壓蒸餾，重複操作，純化產品。得到棕色粘稠物質，室溫放置固化，製得N-[（1-四氫吡咯羰基）甲基]哌嗪856克，收率100.2％。HNMR（DMSO-d6）：δ1.74（m，2H，pyrrolidine-CH2-），δ1.85（m，2H，pyrrolidine-CH2-），δ2.83（寬s，4H，piperazineN（CH2）2），δ3.09（s，2H，-CH2CO），δ3.26（t，2H，pyrrolidineN-CH2-）δ3.44（t，2H，pyrrolidineN-CH2-），δ3.91（寬s，5H，piperazineN（CH2）2，NH）。
步驟三、3，4，5-三甲氧基肉桂醯氯的製備
將800克3，4，5-三甲氧基肉桂酸加入3200毫升氯仿中，攪拌下滴加入2504克氯化亞碸，成均勻溶液後，室溫放置過夜，減壓蒸出溶劑至乾，加入少量氯仿，加熱溶解，冷卻，析出結晶，過濾收集結晶，得淡黃色結晶性固體，重824克，收率95.6％。HNMR（CDCl3）：δ3.89（s，3H，OCH3），δ3.90（s，6H，2×OCH3），δ6.37（d，1H，-CH＝），δ6.79（s，2H，ArH），δ7.72（d，1H，-CH＝）。
步驟四、1-[（1-吡咯烷羰基）甲基]-4-（3，4，5-三甲氧基肉桂醯基）-哌嗪的製備
將800克3，4，5-三甲氧基肉桂醯氯加入4000毫升二氯甲烷中，攪拌溶解，再於15～20℃下，逐步加入562克1-[（1-四氫吡咯羰基）甲基]哌嗪，加畢，繼續攪拌反應4小時。加入2000毫升水充分振搖，靜置，分出水層。有機層中加入2000毫升5％稀鹽酸溶液提取，集合酸、水溶液，慢慢滴加入20％氫氧化鈉溶液，中和至pH8～9後，2000毫升二氯甲烷提取三次，集合二氯甲烷溶液，用200毫升水洗滌二氯甲烷溶液2次，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸出溶劑至乾，得到透明的粘稠狀產品，室溫固化，重996克，熔點106～109℃，收率76.5％。HNMR（CDCl3）：δ1.88（m，2H，pyrrolidine-CH2-），δ1.97（m，2H，pyrrolidine-CH2-），δ2.66（寬s，2H，piperazineN（CH2）2），δ3.19（s，2H，-CH2CO），δ3.49[m，4H，pyrrolidineN（CH2）2]，δ3.73（寬s，2H，piperazineNCH2），δ3.81（寬s，2H，piperazineNCH2），δ3.88（s，3H，OCH3），δ3.90（s，6H，2×OCH3），δ6.73（s，2H，ArH），δ6.75（d，1H，-CH＝），δ7.59（d，1H，-CH＝）。
步驟五、1-[（1-吡咯烷羰基）甲基]-4-（3，4，5-三甲氧基肉桂醯基）-哌嗪順丁烯二酸鹽的製備
將900克1-[（1-吡咯烷羰基）甲基]-4-（3，4，5-三甲氧基肉桂醯基）哌嗪加入2500毫升95％乙醇中，攪拌均勻，再滴加入268克順丁烯二酸溶於1500毫升95％乙醇的溶液，繼續攪拌三十分鐘，室溫靜置過夜，結晶性固體析出，過濾收集結晶，製得馬來酸桂哌齊特1039克，熔點118～122℃，產率90.8％。HNMR（CDCl3）：δ1.89（m，2H，pyrrolidine-CH2-），δ2.01（m，2H，pyrrolidine-CH2-），δ3.39（m，2H，pyrrolidineN-CH2-），δ3.47（m，6H，pyrrolidineN-CH2-，piperazineN（CH2）2）δ3.87[s，2H，-CH2CO]，δ3.88（s，3H，OCH3），δ3.89（s，6H，2×OCH3），δ4.05（寬s，4H，pyrrolidineCON（CH2）2），δ6.30（s，2H，maleicacid2×-CH＝），δ6.75（d，1H，-CH＝），δ6.76（s，2H，ArH），δ7.61（d，1H，-CH＝），δ12.57（寬s，2H，maleicacid2×COOH）。
步驟六、馬來酸桂哌齊特純化及穩定晶形的製備
將80克馬來酸桂哌齊特加入560毫升氯仿中，加熱溶解，靜置，冷卻結晶，過濾收集結晶，製得馬來酸桂哌齊特60.2克，熔點170～172℃，產率75.3％。
利用《馬來酸桂哌齊特改進的製備方法》所提供的馬來酸桂哌齊特的製備方法製備的產品，熔點高，晶形穩定，適合工業化規模生產。利用《馬來酸桂哌齊特改進的製備方法》所提供的馬來酸桂哌齊特的製備方法製備的產品是熔點為170～175℃的馬來酸桂哌齊特，產品的熔程為±0～2℃。
步驟一、氯乙醯基吡咯啶的製備
將700克氯乙醯氯加入2000毫升氯仿中，攪拌下冷卻降溫至-10～-5℃，慢慢滴加入440克四氫吡咯和690克三乙胺溶於2000毫升氯仿的溶液，加畢，攪拌恢復至室溫，繼續反應1小時，用300毫升×3的水，洗滌提取，無水硫酸鈉乾燥，蒸出溶劑，得到淡綠色透明液體，室溫放置固化，重732克，收率80.2％。HNMR（CDCl3）：δ1.85（m，2H，-CH2-），δ1.96（m，2H，-CH2-），δ3.48[m，4H，（～CH2-N）2]，δ3.99（s，2H，O＝C-CH2-Cl）。
步驟二、1-[（1-四氫吡咯羰基）甲基]哌嗪的製備
將1020克無水碳酸鉀、1830克無水哌嗪加入4500毫升無水乙醇中，攪拌回流下，滴加入630克氯乙醯基吡咯啶溶於1600毫升無水乙醇的溶液，加畢，繼續攪拌反應2.5小時，停機靜置至室溫，反應混合物離心甩乾，收集溶液，蒸出溶劑，加入300毫升水，減壓蒸餾，重複操作，純化產品。得到棕色粘稠物質，室溫放置固化，製得N-[（1-四氫吡咯羰基）甲基]哌嗪，重856克，收率100.2％。HNMR（DMSO-d6）：δ1.74（m，2H，pyrrolidine-CH2-），δ1.85（m，2H，pyrrolidine-CH2-），δ2.83（寬s，4H，piperazineN（CH2）2），δ3.09（s，2H，-CH2CO），δ3.26（t，2H，pyrrolidineN-CH2-）δ3.44（t，2H，pyrrolidineN-CH2-），δ3.91（寬s，5H，piperazineN（CH2）2，NH）。
步驟三、3，4，5-三甲氧基肉桂醯氯的製備
將800克3，4，5-三甲氧基肉桂酸加入3200毫升氯仿中，攪拌下滴加入2504克氯化亞碸，成均勻溶液後，室溫放置過夜，減壓蒸出溶劑至乾，加入少量氯仿，加熱溶解，冷卻，析出結晶，過濾收集結晶，得淡黃色結晶性固體，重824克，收率95.6％。HNMR（CDCl3）：δ3.89（s，3H，OCH3），δ3.90（s，6H，2×OCH3），δ6.37（d，1H，-CH＝），δ6.79（s，2H，ArH），δ7.72（d，1H，-CH＝）。
步驟四、1-[（1-吡咯烷羰基）甲基]-4-（3，4，5-三甲氧基肉桂醯基）-哌嗪的製備
將800克3，4，5-三甲氧基肉桂醯氯加入4000毫升二氯甲烷中，攪拌溶解，再於15～20℃下，逐步加入562克1-[（1-四氫吡咯羰基）甲基]哌嗪，加畢，繼續攪拌反應4小時。加入2000毫升水後充分振搖，靜置，分出水層。有機層中加入2000毫升5％稀鹽酸溶液提取，集合酸、水溶液，慢慢滴加入20％氫氧化鈉溶液，中和至pH8～9後，2000毫升二氯甲烷提取三次，集合二氯甲烷溶液，用200毫升水洗滌二氯甲烷溶液2次，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸出溶劑至乾，得到透明的粘稠狀產品，室溫固化，重996克，熔點106～109℃，收率76.5％。HNMR（CDCl3）：δ1.88（m，2H，pyrrolidine-CH2-），δ1.97（m，2H，pyrrolidine-CH2-），δ2.66（寬s，2H，piperazineN（CH2）2），δ3.19（s，2H，-CH2CO），δ3.49[m，4H，pyrrolidineN（CH2）2]，δ3.73（寬s，2H，piperazineNCH2），δ3.81（寬s，2H，piperazineNCH2），δ3.88（s，3H，OCH3），δ3.90（s，6H，2×OCH3），δ6.73（s，2H，ArH），δ6.75（d，1H，-CH＝），δ7.59（d，1H，-CH＝）。
步驟五、1-[（1-吡咯烷羰基）甲基]4-（3，4，5-三甲氧基肉桂醯基）-哌嗪順丁烯二酸鹽的製備
將900克1-[（1-吡咯烷羰基）甲基]-4-（3，4，5-三甲氧基肉桂醯基）哌嗪加入2500毫升95％乙醇中，攪拌均勻，再滴加入268克順丁烯二酸溶於1500毫升95％乙醇的溶液，繼續攪拌三十分鐘，室溫靜置過夜，結晶性固體析出，過濾收集結晶，製得馬來酸桂哌齊特，重1039克，熔點118～122℃，產率90.8％。HNMR（CDCl3）：δ1.89（m，2H，pyrrolidine-CH2-），δ2.01（m，2H，pyrrolidine-CH2-），δ3.39（m，2H，pyrrolidineN-CH2-），δ3.47（m，6H，pyrrolidineN-CH2-，piperazineN（CH2）2）δ3.87[s，2H，-CH2CO]，δ3.88（s，3H，OCH3），δ3.89（s，6H，2×OCH3），δ4.05（寬s，4H，pyrrolidineCON（CH2）2），δ6.30（s，2H，maleicacid2×-CH＝），δ6.75（d，1H，-CH＝），δ6.76（s，2H，ArH），δ7.61（d，1H，-CH＝），δ12.57（寬s，2H，maleicacid2×COOH）。
步驟六、馬來酸桂哌齊特穩定晶形的製備
將80克馬來酸桂哌齊特與80毫升丙酮混合，攪拌，靜置，過濾收集結晶，乾燥，製得馬來酸桂哌齊特78.2克，熔點171～173℃，產率97.8％。
利用《馬來酸桂哌齊特改進的製備方法》所提供的馬來酸桂哌齊特的製備方法製備的產品，熔點高，晶形穩定，適合工業化規模生產。利用《馬來酸桂哌齊特改進的製備方法》所提供的馬來酸桂哌齊特的製備方法製備的產品是熔點為170～175℃的馬來酸桂哌齊特，產品的熔程為±0～2℃。
步驟一、氯乙醯基吡咯啶的製備
將700克氯乙醯氯加入2000毫升氯仿中，攪拌下冷卻降溫至-10～-5℃，慢慢滴加入440克四氫吡咯和690克三乙胺溶於2000毫升氯仿的溶液，加畢，攪拌恢復至室溫，繼續反應1小時，用300毫升×3的水，洗滌提取，無水硫酸鈉乾燥，蒸出溶劑，得到淡綠色透明液體，室溫放置固化，重732克，收率80.2％。HNMR（CDCl3）：δ1.85（m，2H，-CH2-），δ1.96（m，2H，-CH2-），δ3.48[m，4H，（-CH2-N）2]，δ3.99（s，2H，O＝C-CH2-Cl）。
步驟二、1-[（1-四氫吡咯羰基）甲基]哌嗪的製備
將1020克無水碳酸鉀、1830克無水哌嗪加入4500毫升無水乙醇中，攪拌回流下，滴加入630克氯乙醯基吡咯啶溶於1600毫升無水乙醇的溶液，加畢，繼續攪拌反應2.5小時，停機靜置至室溫，反應混合物離心甩乾，收集溶液，蒸出溶劑，加入300毫升水，減壓蒸餾，重複操作，純化產品。得到棕色粘稠物質，室溫放置固化，製得N-[（1-四氫吡咯羰基）甲基]哌嗪，重856克，收率100.2％。HNMR（DMSO-d6）：δ1.74（m，2H，pyrrolidine-CH2-），δ1.85（m，2H，pyrrolidine-CH2-），δ2.83（寬s，4H，piperazineN（CH2）2），δ3.09（s，2H，-CH2CO），δ3.26（t，2H，pyrrolidineN-CH2-）δ3.44（t，2H，pyrrolidineN-CH2-），δ3.91（寬s，5H，piperazineN（CH2）2，NH）。
步驟三、3，4，5-三甲氧基肉桂醯氯的製備
將800克3，4，5-三甲氧基肉桂酸加入3200毫升氯仿中，攪拌下滴加入2504克氯化亞碸，成均勻溶液後，室溫放置過夜，減壓蒸出溶劑至乾，加入少量氯仿，加熱溶解，冷卻，析出結晶，過濾收集結晶，得淡黃色結晶性固體，重824克，收率95.6％。HNMR（CDCl3）：δ3.89（s，3H，OCH3），δ3.90（s，6H，2×OCH3），δ6.37（d，1H，-CH＝），δ6.79（s，2H，ArH），δ7.72（d，1H，-CH＝）。
步驟四、1-[（1-吡咯烷羰基）甲基]-4-（3，4，5-三甲氧基肉桂醯基）-哌嗪的製備
將800克3，4，5-三甲氧基肉桂醯氯加入4000毫升二氯甲烷中，攪拌溶解，再於15～20℃下，逐步加入562克1-[（1-四氫吡咯羰基）甲基]哌嗪，加畢，繼續攪拌反應4小時。加入2000毫升水後充分振搖，靜置，分出水層。有機層中加入2000毫升5％稀鹽酸溶液提取，集合酸、水溶液，慢慢滴加入20％氫氧化鈉溶液，中和至pH8～9後，2000毫升二氯甲烷提取三次，集合二氯甲烷溶液，用200毫升水洗滌二氯甲烷溶液2次，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸出溶劑至乾，得到透明的粘稠狀產品，室溫固化，重996克，熔點106～109℃，收率76.5％。HNMR（CDCl3）：δ1.88（m，2H，pyrrolidine-CH2-），δ1.97（m，2H，pyrrolidine-CH2-），δ2.66（寬s，2H，piperazineN（CH2）2），δ3.19（s，2H，-CH2CO），δ3.49[m，4H，pyrrolidineN（CH2）2]，δ3.73（寬s，2H，piperazineNCH2），δ3.81（寬s，2H，piperazineNCH2），δ3.88（s，3H，OCH3），δ3.90（s，6H，2×OCH3），δ6.73（s，2H，ArH），δ6.75（d，1H，-CH＝），δ7.59（d，1H，-CH＝）。
步驟五、1-[（1-吡咯烷羰基）甲基]-4-（3，4，5-三甲氧基肉桂醯基）-哌嗪順丁烯二酸鹽的製備
將900克1-[（1-吡咯烷羰基）甲基]4-（3，4，5-三甲氧基肉桂醯基）哌嗪加入2500毫升95％乙醇中，攪拌均勻，再滴加入268克順丁烯二酸溶於1500毫升95％乙醇的溶液，繼續攪拌三十分鐘，室溫靜置過夜，結晶性固體析出，過濾收集結晶，製得馬來酸桂哌齊特，重1039克，熔點118～122℃，產率90.8％。HNMR（CDCl3）：δ1.89（m，2H，pyrrolidine-CH2-），δ2.01（m，2H，pyrrolidine-CH2-），δ3.39（m，2H，pyrrolidineN-CH2-），δ3.47（m，6H，pyrrolidineN-CH2-，piperazineN（CH2）2）δ3.87[s，2H，-CH2CO]，δ3.88（s，3H，OCH3），δ3.89（s，6H，2×OCH3），δ4.05（寬s，4H，pyrrolidineCON（CH2）2），δ6.30（s，2H，maleicacid2×-CH＝），δ6.75（d，1H，-CH＝），δ6.76（s，2H，ArH），δ7.61（d，1H，-CH＝），δ12.57（寬s，2H，maleicacid2×COOH）。
步驟六、馬來酸桂哌齊特穩定晶形的製備
將80克馬來酸桂哌齊特加入200毫升丙酮中，攪拌，加熱回流1小時，靜置冷卻，過濾收集結晶，乾燥，製得馬來酸桂哌齊特78克，熔點173～175℃，產率97.5％。
利用《馬來酸桂哌齊特改進的製備方法》所提供的馬來酸桂哌齊特的製備方法製備的產品，熔點高，晶形穩定，適合工業化規模生產。利用《馬來酸桂哌齊特改進的製備方法》所提供的馬來酸桂哌齊特的製備方法製備的產品是熔點為170～175℃的馬來酸桂哌齊特，產品的熔程為±0～2℃。

榮譽表彰

2016年12月7日，《馬來酸桂哌齊特改進的製備方法》獲得第十八屆中國專利優秀獎。

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