頭孢噻利

頭孢噻利是白色至微黃色結晶性粉末。其化學名為(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨乙醯]氨基]-3-[[2-(2-羥乙基)-3-亞氨基吡唑-1-基]甲基]-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸。臨床用於細菌性肺炎、慢性支氣管炎、急性支氣管炎、膿胸、皮膚和軟組織感染、產科及婦科感染等。

基本介紹

• 中文名：頭孢噻利
• 外文名：Cefoselis
• CAS號：122841-10-5
• 分子量：523.5654
• 性狀：白色至微黃色結晶性粉末

基本信息

中文名稱：頭孢噻利

中文別名：頭孢賽利;(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨乙醯]氨基]-3-[[2-(2-羥乙基)-3-亞氨基吡唑-1-基]甲基]-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸;

英文名稱：Cefoselis

英文別名 Cefoselis main-ring; 5-amino-2-{[(6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetyl]amino}-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-3-yl]methyl}-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-2-ium; (6R,7R)-3-{[5-amino-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-2-ium-2-yl]methyl}-7-{[(2E)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetyl]amino}-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate

CAS號：122841-10-5

分子式：C₁₉H₂₄N₈O₁₀S₃

結構式：

分子量：620.63600

精確質量：620.07800

PSA：341.62000

藥理作用

頭孢噻利為第四代超廣譜頭孢菌素，可抑制細菌細胞壁合成過程中黏肽鏈的交叉連線，破壞細菌細胞壁，使其不能形成完整的細胞，對金黃色葡萄球菌青黴素結合蛋白PBP-1、PBP-2和PBP-3均有較強的結合力，對耐甲氧西西林金黃色葡萄球菌青黴素結合蛋白PBP-2的親和力強於頭孢匹羅。硫酸頭孢噻利對大腸桿菌、肺炎克雷白菌、枸櫞酸桿菌、沙雷菌、志賀菌的活性是頭孢吡肟的2～8倍，是頭孢他啶的4～16倍。耐頭孢噻肟及頭孢他啶的肺炎克雷白菌對硫酸頭孢噻利高度敏感。硫酸頭孢噻利對銅綠假單胞菌有較高活性，優於頭孢吡肟、頭孢他啶，但與頭孢匹羅相似。硫酸頭孢噻利對肺炎鏈球菌、ABC族鏈球菌、甲氧西西林敏感性金黃色葡萄球菌以及不產酶葡萄球菌高度敏感，抗菌活性優於頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢噻肟和頭孢曲松。對溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、牛鏈球菌具有強大的抗菌作用，MIC90為0.06mg/L。對甲氧西西林耐藥性金黃色葡萄球菌（MRSA）具有良好的抗菌活性，MIC90為16mg/L，活性優於大多數頭孢菌素類抗生素。

藥代動力學

頭孢噻頭孢噻利在人體內迅速且分布廣泛，能在多種組織、體液中達到較高濃度。給老年人靜脈注射頭孢噻利1g，給藥結束時的血藥峰濃度為53.5～82.1mg/L；給藥3h後，唾液中的藥物濃度為0.67mg/L；膽汁中的藥物濃度為12.3～16.1mg/L。常人單劑量靜脈注射頭孢噻利1g，1.01～1.02h後，女性生殖器中的藥物峰濃度為27.41～44.80mg/L；3.16h後，腹膜後腔中的藥物濃度達峰值，為18.78mg/L。頭孢噻利通過腎小球的濾過作用排泄。正常人單劑量靜脈注射硫酸頭孢噻利1g，消除半衰期為2.10h，尿中藥物的回收率為91.0%，腎清除率為每分鐘91.9ml。嚴重腎功能障礙患者體內血藥濃度下降速率比腎功能輕微或中度損傷患者慢，腎功能減退患者體內的消除半衰期比腎功能正常者有所延長。尿毒症患者經血液透析後，半衰期由原來的33.93h縮短到3.54h，表明頭孢噻利具有很好的透析性質。隨著腎功能的減退，尿中藥物排泄速率呈下降趨勢。

國外試驗結果：

1．血漿濃度

（1）健康成人8例，分別1小時恆速靜脈給藥0.5g，1.0g，2.0g，給藥完畢血漿濃度達到峰值，分別為31.9mg/ml；60.0mg/ml；121.0mg/ml，各給藥組血漿濃度清除半衰期大約為2.8小時。

（2）腎功能障礙者：1小時恆速靜脈給藥0.5g血漿濃度半衰期隨腎功能低下而延長。

2．組織分布

本品可分布於痰液、胸水、前列腺液、膽汁、腹腔液、創傷浸出液、水泡液、骨盆死腔液、關節液、前房水、淚液等體液中，同時可良好地分布於前列腺、膽囊、女性生殖器、骨骼、耳鼻喉及口腔等組織器官。

3．代謝

尿中未檢測出代謝產物。

4．排泄

主要由腎臟排泄，健康成人6例，分別1小時恆速靜脈給藥0.5g，1.0g，2.0g，尿中排泄率均為99%以上（0-24小時）；尿中最高濃度分別為1350.0mg/ml，3280.0mg/ml，3370.0mg/ml（0-2小時）。

國內試驗結果：

10名健康志願者分兩次靜脈滴注0.5g、2.0g的“注射用硫酸頭孢噻利”，兩個劑量組給藥間隔時間為7天。用HPLC法檢測服藥後0-12h內系列時間點頭孢噻利的血藥濃度，以內標法定量。計算藥動學參數。結果：兩劑量組的藥動學參數峰濃度（Cmax）分別為（39.5±6.4）及（144.5±23.8）μg/mL-1；達峰時間（Tmax）分別為（1.0±0.0）及（1.0±0.2）h；頭孢噻利在體內藥代動力學呈二房室特徵，低、高兩個劑量組的 V分別為（2.7±0.6）及（2.3±0.4）L；清除率（CL）分別為（5.9±0.9）及（5.3±0.8）(L/h)；半衰期（t1/2a）分別為（0.9±0.5）及（0.2±0.1）h；消除相半衰期（t1/2β）分別為（2.2±0.2）及（2.3±0.2）h；曲線下面積（AUC0-t）分別為（88.7±12.4）及（386.8±55.9）μg/mL-1·h；曲線下面積（AUC0-∞）分別為（91.0±11.9）及（388.0 ±55.8）μg/mL-1·h。靜脈滴注頭孢噻利兩個劑量組的峰濃度（Cmax）以及曲線下面積（AUC）均隨給藥劑量的增加而增加；半衰期（t1/2β）無差異，與國外文獻報導接近。

適應症

本品適用於由葡萄糖球菌屬、鏈球菌、肺炎球菌、消化鏈球菌屬、大腸菌、克雷伯氏菌屬、腸桿菌屬、沙雷氏菌屬、變形桿菌屬、摩根氏菌屬、普羅威登斯菌屬、假單胞菌屬、流感菌、類桿菌屬等對頭孢噻利敏感菌引起的中度以上症狀的下列感染症：

·敗血症

·丹毒、蜂巢炎、淋巴管（節）炎

·肛門周圍膿腫、外傷、燙傷、手術創傷等外在性二次感染

·骨髓炎、關節炎

·扁桃腺周圍膿腫、慢性支氣管炎、支氣管擴張（感染時）、慢性呼吸器疾病的二次感染、肺炎、肺化膿症

·腎盂腎炎、複雜性膀胱炎、前列腺炎

·膽囊炎、膽管炎

·腹膜炎

·骨盆腹膜炎

·子宮附屬檔案炎、子宮內感染、子宮旁結合織炎、前庭大腺炎

·角膜潰瘍

·中耳炎、副鼻腔炎

·鄂炎、鄂骨周圍的蜂巢炎

禁忌

1.對本製劑的成份有過敏史的患者。

2.含透析患者在內的腎功能不全患者，因易發生重篤的痙攣，意識障礙等的中樞神經症狀，應禁止使用

3.對高齡患者，因隨年齡的增加，易發生腎功能降低和體重減輕，且造成持續高血藥濃度，導致重篤的痙攣，意識障礙等的中樞神經症狀，所以原則上禁止使用。

4.含透析患者在內的腎功能不全的患者（因易發生重篤的痙攣，意識障礙等的中樞神經症狀）。（排除標準添加：皮試陽性、腎功能異常。入選受試者年齡：18-45，排除高齡人員）

用法用量

通常，成人用量為硫酸頭孢噻利每天1～2g，分兩次使用，30分鐘～1小時內靜脈注射。根據年齡、症狀適量增減，對重症、難治癒的感染可增量至1日4g。1小時以上靜脈注射。

本品用生理鹽水、葡萄糖注射液以及補液溶解使用。不得使用注射用水溶解（溶液不等滲）。

不良反應

1.休克：因曾發現休克現象（頻度不明），必須十分留意觀察，如有不快感、口內異常感、喘鳴、眩暈、便意、耳鳴、發汗、噁心、嘔吐、呼吸困難、末梢發冷、蕁麻疹、血壓降低等現象應終止用藥。發生休克時應立即給予腎上腺素維持血壓，必要時為確保氣管的通暢，可採取給予類固醇、抗組胺劑等合適的措施。

2.過敏性症狀：因曾發現過敏性症狀（呼吸困難、全身潮紅、血管浮腫、蕁麻疹等（頻度不明），必須十分留意觀察，如有異常時應終止用藥。當發現有過敏性症狀時，如有必要，為確保氣管的通暢，可採取給予腎上腺、類固醇、抗組胺劑等合適的措施。）

3.痙攣、意識障礙：因曾發現痙攣、意識障礙等中樞神經症狀（頻度不明），如發現類似症狀應終止用藥，並採取合適的處置。尤其對腎功能障礙患者易於發生，用藥時須十分注意（排除標準需加入中樞神經系統異常和腎功能異常。Ohtaki K, Matsubara K, Fujimaru S,等報導：頭孢噻利誘發癲癇的原因可能是由於對γ-氨基丁酸（GABA）受體的阻斷，而不是刺激谷氨酸的釋放[1]）。

4.腎臟障礙：因曾發現急性腎功能不全等重症腎障礙（頻度不明），臨床時須定期進行檢查，並注意觀察，如發現異常，應終止用藥，並採取合適的處置。

5.血液障礙：因曾發現血小板減少（頻度不明），臨床時須定期進行檢查，並注意觀察，如發現異常，應終止用藥，並採取合適的處置（排除標準加入血小板異常）。

6.大腸炎：因其他的頭孢類抗生素曾報導發生偽膜性大腸炎等伴隨血便的重症大腸炎，當發現腹痛、反覆下痢時應終止用藥，並採取合適的處置。

7.皮膚障礙：因其他的頭孢類抗生素曾報導發生皮膚黏膜眼症侯群（Stevens-Johnson症侯群），中毒性表皮壞死症（Lyell症侯群），臨床須十分注意觀察，當發現有發熱、頭疼、關節疼、皮膚、黏膜有紅斑、水皰、皮膚緊張感、灼熱感、疼痛等時，應終止用藥，並採取合適的處置。

8.間質性肺炎、PIE症侯群：因其他的頭孢類抗生素曾報導發生伴隨發熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X射線異常，嗜酸細胞增加等的間質性肺炎、PIE症侯群等，當發現有上述症狀時應終止用藥，並採取給予腎上腺皮質激素製劑等合適的處置。（間質性肺炎(Interstitial lung Disease，簡稱ILD)是以瀰漫性肺實質、肺泡炎和間質纖維化為病理基本改變，以活動性呼吸困難、X線胸片示瀰漫陰影、限制性通氣障礙、彌散功能(DLCO)降低和低氧血症為臨床表現的不同類疾病群構成的臨床病理實體的總稱。PIE肺嗜酸粒細胞浸潤症，或稱eosinophilic lung diseases）是一組以循環或組織中嗜酸粒細胞增高為特徵的疾病。篩查、-1天、出院日需做胸部X射線檢查）

9.維生素K缺乏症（凝血酶原缺乏症，有出血傾向等），維生素B缺乏症（舌潰瘍，口腔炎，食欲不振，神經炎等）。

10.其他：全身倦怠感，頭痛，呼吸困難，末梢冷感，低血壓，噁心，嘔吐等。

注意事項

1.第一相試驗中，急速注射時（0.5/5分鐘），發生過有過敏樣休克的例子，推測可能是由於靜注速度過快導致，應避免急速靜注或短時間的點滴靜注，1次0.5g～1g應在30分鐘～1小時，1次2g時應在1小時以上點滴靜注。（採用輸液泵恆速靜脈滴注，滴速不得過快）

2.對腎功能障礙的患者，由於易產生持續高血藥濃度，從而導致痙攣，意識障礙等中樞神經症狀，應根據腎功能障礙的程度減小劑量，加大給藥間隔時間。（參照[藥物動力學]的事項）。

3.用本製劑時，為防止產生耐藥性，原則在確定敏感性後，在疾病治療上必須的最小期限內使用。

4.在明確由耐甲氧苯青黴素葡萄球菌（MRSA）引起的感染時，應迅速使用萬古黴素等對MRSA作用強的藥物（本品對MRSA療效較差）。

5.在使用本製劑後檢查出有對本製劑敏感性低的病菌，當臨床症狀無明顯改善時，應迅速更換使用對其抗菌力強的藥物。

6.因有可能發生休克，須仔細的問診。同時，希望在給藥前進行皮內試驗。

7.包括皮內試驗在內，應事先作好急救措施的準備。同時，給藥後應使患者保持安靜狀態，仔細觀察。

8.對以下患者須慎重給藥

（1）對青黴素有既往過敏史的患者。

（2）本人或父母、兄弟中有支氣管哮喘、出疹、蕁麻疹等易過敏體質的患者。

（3）腎功能障礙的患者（參照與用法和用量有關的及[藥動學]的注意事項）。

（4）有中樞神經障礙的既往史或痙攣的患者（因易產生痙攣，意識障礙等的中樞神經症狀）。

（5）經口攝食不良或不經口維持營養的患者，全身症狀嚴重的患者[因可能表現出維生素K缺乏症的症狀，臨床須仔細觀察]。

孕婦及哺乳期婦女用藥

1.孕婦：對於孕婦及有可能受孕的婦女，僅當診斷使用後的療效大於其副作用的危險性時使用（對於妊娠中的用藥安全性無法確保）。

2.哺乳期：期望避免哺乳期的婦女使用本製劑，不得不使用時，應避免哺乳。（動物試驗中有向大鼠乳汁分布的報導。請參考藥動學的事項。）

兒童用藥

尚未明確本品對兒童用藥的安全性。

老年用藥

高齡患者，因隨年齡的增加，易發生腎功能降低和體重減輕，導致保持持續高血藥濃度，重篤的痙攣，意識障礙等的中樞神經症狀。因此原則上不使用，不得不使用時，須對腎功能十分留意，初始採用低用量（1次0.5g），謹慎用藥。

藥物相互作用

合併使用注意

藥品名稱	臨床症狀、措施方法	機理、危險因子
華法靈	對華法靈有增強作用，但未見有關本製劑的不良報導。	本製劑對腸內的細菌有抑制，從而可能對維生素K的合成產生抑制。
利尿藥（速尿等）	可能加劇腎功能障礙。	機理不明，但其他的頭孢類抗生素有加劇腎功能障礙的報導。

配伍禁忌：

本製劑因在與下列藥劑配合使用時，易發生效價降低或生成沉澱，請勿配合使用。

1.氨茶鹼製劑可導致效價降低。

2.本品與坎利酸鉀製劑、甲磺酸加貝酯製劑、琥珀酸羥化可的松製劑、阿昔洛維製劑聯用，可生成沉澱。

藥物過量

未進行該項實驗且無可靠參考文獻。

貯藏

遮光，密封，在陰涼乾燥處（不超過20℃）保存。

專家點評

頭孢噻利為第四代廣譜頭孢菌素，對革蘭陽性和陰性菌均有強大的抗菌活性。國外報導，套用頭孢噻利治療各種外科感染，臨床治癒率和細菌學清除率高，靜脈滴注每次1g，每天2次，總有效率為84%。對呼吸系統感染（肺炎、慢性支氣管炎、急性支氣管炎、膿胸）的有效率為95.7%，其中對耐青黴素和阿莫西林的肺炎鏈球菌、耐甲氧西西林金黃色葡萄球菌、耐氨苄西林的流感嗜血桿菌和其他陰性菌有良好的抗菌活性。頭孢噻利是治療婦產科感染的有效藥物，對婦科和產科感染者靜脈滴注，每次1g，每天2次，連續3～9天，有效率為90%，細菌學清除率為66%