《靶向TRF2/NRSF信號通路抑制膠質瘤幹細胞增殖及腫瘤生長》是依託北京大學，由白雲擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：靶向TRF2/NRSF信號通路抑制膠質瘤幹細胞增殖及腫瘤生長
- 項目負責人：白雲
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
膠質瘤幹細胞（GSC）與腫瘤的持續增長及復發密切相關，它具有放化療耐受性，是治療的一個重要靶點。本課題將證明，神經限制性沉默因子（NRSF）是調控GSC命運的重要分子開關，抑制端粒重複序列結合因子2（TRF2）的表達，減少TRF2與NRSF的結合，導致NRSF經蛋白酶體降解，可以啟動GSC從自我複製向終末分化或衰老死亡轉化，最終抑制GSC增殖和腫瘤生長，並提高其放化療敏感性。本研究體外採用TRF2特異性shRNA下調GSC中內源TRF2表達，觀察GSC自我複製、增殖分化、衰老死亡及放化療敏感性的變化，並闡明其分子機制。體內採用動物腦內成瘤實驗，觀察干預TRF2/NRSF信號通路對GSC體內成瘤的影響。靶向TRF2/NRSF信號通路的治療，與膠質瘤常規療法相比，對成熟神經元和膠質細胞無不良影響，神經系統副作用小。本課題不僅有助於闡明GSC自我複製的分子機制，而且開闢了膠質瘤靶向治療的新方向。
結題摘要
膠質母細胞瘤是最常見的原發性腦腫瘤，患者在診斷後存活期約為2年左右。膠質母細胞瘤中所含有的具有自我更新能力的膠質瘤幹細胞（GSCs）常常抵抗化療和放療。膠質瘤幹細胞高表達神經限制性沉默因子（NRSF），可能是其抵抗常規治療的原因之一。端粒重複序列結合因子2（TRF2）具有穩定端粒結構的功能，同時NRSF在維持神經幹細胞和腫瘤細胞的自我更新中發揮重要作用。本研究體外採用病毒載體轉導TRF2特異性shRNA下調從患者標本中分離的GSCs內源TRF2表達，減少TRF2與NRSF的結合，導致NRSF經蛋白酶體降解，進而顯著抑制GSCs的增殖，同時上調有絲分裂後成熟神經元相關蛋白（L1CAM和B3微管蛋白）的表達。本研究表明抑制TRF2表達可使GSCs從自我複製向終末分化轉化，增加GSCs對目前廣泛用於膠質母細胞瘤治療的DNA烷化劑替莫唑胺的敏感性，體內免疫缺陷小鼠顱內成瘤實驗表明靶向TRF2可顯著提高動物存活率。本研究揭示了TRF2在維持GSCs依賴於NRSF的增殖和化療耐藥中的作用，表明TRF2是膠質母細胞瘤治療的潛在靶點。
