《靶向BAFFR和BCR信號通路干預SLE發病作用及機制的研究》是依託華中科技大學，由陶娟擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：靶向BAFFR和BCR信號通路干預SLE發病作用及機制的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：陶娟
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
文獻報導以及我們前期研究證明，BAFF在SLE自身反應性B細胞增殖分化中起重要作用，針對BAFF抗體Belimumab治療SLE獲得療效，但長期使用療效降低且感染率增加，推測其與抑制BAFF與TACI結合，使得TACI信號通路和AICD途徑減弱，不能發揮固有免疫以及誘導自身反應性B細胞凋亡相關，且SLE可通過多條信號通路異常激活B細胞，如RAS/ERK信號通路。基於此，本課題設計，以BAFFR為靶點，以多功能納米粒子作載體包被RasGRP3 siRNA量子點複合物，利用BAFFR抗體特異性靶向B細胞，阻斷BAFF-BAFFR信號通路活化，沉默Ras/ERK信號通路阻止B細胞的增殖分化，同時增加BAFF與TACI結合，促進固有免疫應答，以及活化自身反應性B細胞凋亡。並通過細胞模型與動物模型研究驗證上述假設與揭示其機制，從而為以BAFFR和BCR活化通路為靶點的SLE治療提供新策略。
結題摘要
BAFF在系統性紅斑狼瘡的發生髮展過程中發揮重要作用，主要通過BAFFR受體促進自身反應性B細胞存活及增殖分化。我們證實MRL-Faslpr/lpr 品系狼瘡模型鼠血清BAFF水平明顯升高，並在體內外實驗中均發現BAFF可與TACI結合誘導MZ B細胞分泌IL-35。進一步研究發現該群產IL-35 B細胞具有CD5+CD1dhiFcgRIIbhi獨特的細胞表型，能夠抑制CD4+CD25-T細胞分泌炎性細胞因子IFN-γ及TNF-α，同時能夠調節CD4+CD25+調節性T細胞的產生，促進CD4+T細胞進一步產生IL-35，形成正反饋環路，發揮免疫調節的作用。該研究不僅揭示了BAFF在自免疾病中的免疫調節作用，豐富了其參與免疫反應的機制，也為抗BAFF治療長期療效欠佳提供重要新依據。此外，體外實驗證明封閉BAFF受體BAFFR後細胞凋亡增加，證明了抗BAFFR抗體的有效性，因此我們進一步製備了以Anti-BAFFR為靶向，包封BCR下游重要信號分子BTK小分子抑制劑Evobrutinib的納米載藥系統，聯合抑制BCR、BAFFR信號通路，進而增強TACI調節性信號，探究其對SLE的治療效應。發現該納米載藥體系，有效減緩了MRL-Faslpr/lpr 品系狼瘡模型鼠體重的下降及尿蛋白的升高，降低了脾臟T細胞、DC、巨噬細胞比例，以及巨噬細胞上共刺激分子CD80的表達，該研究為SLE的靶向精準治療提供了新的策略和依據。
