《靶向肺癌幹細胞的小分子化合物篩選及其機制研究》是依託清華大學，由高紅英擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：靶向肺癌幹細胞的小分子化合物篩選及其機制研究
- 依託單位：清華大學
- 項目負責人：高紅英
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
肺癌是當前危害人類生命健康最嚴重的惡性腫瘤。癌症幹細胞（Cancer stem cells, CSCs）被認為是惡性腫瘤發生、復發及轉移的根源，而且臨床抗癌藥物及放化療對癌症幹細胞無效，導致耐藥。所以本項目包括三個關鍵目標：1、尋找並明確抑制或殺滅肺癌幹細胞的新的、特異性的靶向候選先導化合物。2、闡明目標1中篩選得到的候選化合物對肺癌幹細胞的細胞生物學特性（自我更新、細胞分化、細胞周期等）的影響。3、研究發現先導化合物的直接作用靶標並闡明候選化合物靶向肺癌幹細胞的分子作用機制。通過體內外多種研究方法（RNAseq、過表達、ShRNA 敲低、Cas9敲除技術、腫瘤懸浮球傳代、腫瘤原位異體移植和基因工程小鼠模型）研究候選化合物的作用信號通路。本課題將促進針對肺癌幹細胞靶向治療藥物的開發，增進我們對肺癌幹細胞分子調控機理的認識。
結題摘要
肺癌作為最常見的原發性惡性腫瘤，已成為世界上發病率和死亡率增長最快的惡性腫瘤疾病，是當前危害人類生命和健康的最大殺手。目前肺癌的發病原因仍不是非常明朗，肺癌病因學研究顯示吸菸、大氣污染、職業因素、家族遺傳、肺部慢性疾病等都與肺癌的發生相關，尤其是近年來嚴重的環境污染已成為當前肺癌發生的重要原因。因此，肺癌的預防和治療已經成為當前臨床和科研迫切需要解決的重要民生問題。癌症幹細胞（Cancer stem cells, CSCs）理論已成為當前癌症研究的一個熱點。癌症幹細胞被認為是惡性腫瘤發生、復發及轉移的根源，而且臨床抗癌藥物及放化療對癌症幹細胞治療無效，導致耐藥的產生。本課題包括三個關鍵目標：1、尋找並明確抑制或殺滅肺癌幹細胞的新的、特異性的靶向候選先導化合物。2、闡明目標1中篩選得到的候選化合物對肺癌幹細胞的細胞生物學特性（自我更新、細胞分化、細胞周期等）。3、研究發現先導化合物的直接靶標並闡明候選化合物靶向肺癌幹細胞的分子作用機制。針對肺癌的兩大突變類型EGFR及KRAS，本課題已從2000多種雜環小分子化合物庫中，得到1個靶向EGFR突變的肺癌小分子化合物，其在體內小鼠移植瘤實驗中表現出了非常好的效果。此部分工作已於2017年7月，以第一作者身份發表在Bioorganic Medicinal Chemistry期刊上。針對KRAS突變，目前已得到2個候選小分子化合物，其在體外3D腫瘤球培養（腫瘤幹細胞富集體）中幾乎能夠抑制90%以上的肺癌細胞系懸浮球的形成及其自我更新能力。本課題研究成果將促進肺癌靶向治療藥物的開發，增進我們對不同基因型突變的肺癌及肺癌幹細胞分子調控機理的認識。
