《非載藥納米免疫脂質體治療淋巴瘤的機制研究》是依託復旦大學，由茅以誠擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：非載藥納米免疫脂質體治療淋巴瘤的機制研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：茅以誠
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
以利妥昔單抗為代表的抗體藥物在淋巴瘤臨床治療中發揮著重要作用。國內外利用抗體藥物治療淋巴瘤等腫瘤的研究的熱點之一，是利用抗體的特異性修飾脂質體表面形成免疫脂質體藥物傳遞系統，從而達到靶向傳遞釋放藥物的目的；但幾乎沒有考慮將免疫脂質體視作一種新型抗體藥物劑型，在不包埋其他藥物的情況下，對其作用機理和效果進行研究。前期研究已觀察到免疫脂質體在體內和體外都比游離抗體產生更好效果，但原因不明。本項目將從細胞整體和個體水平對利妥昔單抗免疫脂質體與游離單抗的作用機制區別進行研究，側重考察免疫脂質體對已知的利妥昔單抗作用機制如抗體依賴細胞毒效應（ADCC）、補體依賴細胞毒效應（CDC）和直接作用通路中生物標記物的變化影響，並使用淋巴瘤小鼠模型考察利妥昔單抗免疫脂質體的組織分布和藥理藥效。期望通過研究，能為免疫脂質體作為抗體新劑型在臨床套用的可行性提供基礎依據，並有助於改善現有抗體藥物治療淋巴瘤的局限性。
結題摘要
以利妥昔單抗為代表的抗體藥物在淋巴瘤臨床治療中發揮著重要作用。本課題在基於前期利用抗體的特異性修飾脂質體表面形成免疫脂質體的基礎上，將該劑型作為利妥昔單抗的一種新的給藥劑型，在不包埋藥物的情況下，對其治療淋巴瘤的效果和作用機制進行研究。通過對包括Raji細胞在內的多種細胞活性檢測，發現利妥昔單抗免疫脂質體對Raji細胞能夠產生最好的效果，並確定了後續實驗的藥物濃度和處理時間。在體內使用Raji尾靜脈接種免疫缺陷（SCID）小鼠後，對利妥昔單抗免疫脂質體和游離抗體在模擬治療淋巴瘤的效果上進行體內驗證，結果與體外實驗結果相符，表明利妥昔單抗免疫脂質體具有更好的治療淋巴瘤的效果，能顯著延長小鼠生存率。在考察和比較了游離藥物的三種主要作用機制後，發現利妥昔單抗免疫脂質體並非通過抗體以來細胞毒效應（ADCC）或補體依賴細胞毒效應（CDC）引起惡性B細胞凋亡，但卻具有增強抗體交聯效應的作用。通過在Raji細胞模型在小鼠體內對利妥昔單抗的血藥濃度和組織分布進行檢測，發現利妥昔單抗免疫脂質體能夠更有效地分布於骨髓和脾臟等淋巴瘤的靶器官，在藥物分布上具有更好的特性。且由於脂質體本身能夠延長藥物在體內長循環的原因，利妥昔單抗免疫脂質體在小鼠體內能夠在一定程度上維持血藥濃度。根據以上結果，進一步研究利妥昔單抗免疫脂質體提高治療效果可能存在的機制，研究結果表明，利妥昔單抗免疫脂質體可通過交聯效應增加鈣離子內流和調節線粒體信號通路。本項目的研究結果將為後續利妥昔單抗免疫脂質體作為抗體新劑型在臨床套用的可行性提供參考，並對包括免疫脂質體在內的利妥昔單抗藥物，乃至以抗體為基礎的淋巴瘤藥物治療的作用機制提供新的基礎依據，也為改善現有抗體藥物治療淋巴瘤的局限開拓思路。
