雷尼酸鍶片

雷尼酸鍶片，適應症為用於治療絕經後骨質疏鬆症，降低椎骨骨折和髖部骨折的風險。

基本介紹

• 藥品名稱：雷尼酸鍶片
• 藥品類型：處方藥

成份

主要活性成份及其化學名稱：本品主要成份為雷尼酸鍶，其化學名稱：2-[2-羧基-4-氰基-5-[N，N-二(羧甲基)胺基]噻吩-3-基]乙酸 二鍶鹽。

化學結構式：

分子式：C₁₂H₆N₂O₈SSr₂

分子量：513.49

性狀

本品為類白色至微黃色片。雷尼酸鍶為類白色至微黃色粉末；無臭、無味；極具引濕性。雷尼酸鍶在水中微溶，在甲醇、乙醇或三氯甲烷中幾乎不溶；在0.1mol/L鹽酸溶液中略溶，在0.1mol/L氫氧化鈉溶液中幾乎不溶。

適應症

用於治療絕經後骨質疏鬆症，降低椎骨骨折和髖部骨折的風險。

規格

0.5g。

用法用量

推薦劑量為每日2克(4片)。雷尼酸鍶與牛奶或乳製品有相互影響，為保證療效，本品只可以水服用。

採取雷尼酸鍶治療的患者，若膳食中缺乏足夠的維生素D和鈣，應作相應的補充。請勿在睡前服用鈣製劑，請勿將鈣製劑和雷尼酸鍶同時服用。

食物、牛奶及乳製品會降低雷尼酸鍶的吸收，因此本品需在兩餐之間服用。考慮到本品吸收緩慢，為取得更 佳療效，雷尼酸鍶可在睡前服用，但最好在餐後至少2小時後服用。

骨質疏鬆通常需要長期的治療。請按照醫師建議的療程堅持服用雷尼酸鍶，這將對療效起到至關重要的作用。

不良反應

與所有的藥物一樣，雷尼酸鍶也可能有不良反應，但並非每個人都會發生。在臨床試驗中，雷尼酸鍶最常見的不良反應為頭痛（3.0%）、噁心(6.6%)，腹瀉(6.5% v)，稀便(1.1%)、皮炎（2.1%）和濕疹（1.5%）等。但這些不良反應是輕微而短暫的，與安慰劑組相比沒有明顯差異，通常不會引起患者停止治療。

報導的其他不常見的不良反應包括凝血、暈厥及記憶障礙，罕見癲癇發作。

在Ⅲ期安慰劑對照的臨床實驗中，雷尼酸鍶治療組靜脈血栓栓塞（VTE，包括肺靜脈栓塞）的年發病率高於安慰劑組，產生的原因目前還不清楚。使用雷尼酸鍶的患者（包括有VTE病史的患者），需密切注意VTE發病的風險有所提高。當接受治療的患者發生VTE、或處於VTE發生的風險時，需對VTE可能發生的症狀或體徵給予特別關注，並採取適當的預防和治療措施。

肌酸肌酶活性（骨骼肌部位）出現短暫、快速的升高（超過正常值上限3倍），雷尼酸鍶組與安慰劑組發生率分別為1.0%和0.4%。大多數情況下，肌酸肌酶活性可自發恢復正常而無需輔助治療措施。

禁忌

對本品活性成分，或任一賦形劑有過敏反應者禁用。

注意事項

1、以下情況，服用雷尼酸鍶應特別注意，必要時請諮詢醫師：

(1) 嚴重腎臟疾病；

(2) 曾經或正在進行抗凝治療的患者；

(3) 被固定臥床或正在接受手術的患者，在長時間的治療過程中，靜脈栓塞（血液在腿部凝固）的風險可能會增加；

(4) 雷尼酸鍶不適於兒童及青春發育期患者；

2、如果正在服用其他藥物，或曾經服用其它藥物，即使是非處方藥物，請及時告知醫師。如果服用鈣製劑，請勿在睡前服用，請勿與雷尼酸鍶同時服用，請至少間隔兩小時再服用雷尼酸鍶。

3、如需服用抗酸製劑（緩解心絞痛的藥物），最好與服用雷尼酸鍶的間隔時間大於兩小時。若條件不允許，也可同時服用。

4、如需服用四環素類或喹諾酮類抗生素，請立即停用雷尼酸鍶，可在服完這些抗生素後，再服用雷尼酸鍶。

5、如忘記服用雷尼酸鍶，請不要因此而服用雙倍劑量。請按正常劑量繼續服用。

6、因缺少雷尼酸鍶用於治療重度腎功能不全患者(肌酸酐清除率低於30ml/min)骨質疏鬆症的有關數據，不建議此類患者服用雷尼酸鍶。依照常規治療措施，慢性腎功能不全患者需進行定期的腎功能檢測。對重度腎功能不全患者，是否繼續採用雷尼酸鍶進行長期治療，需根據個體狀況確定。

7、雷尼酸鍶可對血及尿中鈣濃度比色測定法產生干擾作用。因而，在實際檢測時，應使用其它檢測方法，以確保準確測量血鈣和尿鈣濃度。

8、雷尼酸鍶為含有芳雜環的氨基羧酸，可能會對苯丙酮尿症患者產生損害。

孕婦及哺乳期婦女用藥

雷尼酸鍶僅用於絕經後婦女，孕婦及哺乳期婦女不推薦使用。

未獲得雷尼酸鍶在懷孕期婦女中使用的臨床數據。動物實驗中，在懷孕期給予小鼠或家兔高劑量的雷尼酸鍶，對其子代會產生可逆性的骨反應。若雷尼酸鍶不慎在孕期服用，應立即停藥。鍶會分泌於乳汁，因此，哺乳期婦女不應服用雷尼酸鍶。

兒童用藥

未在兒童和青春期患者中進行有關雷尼酸鍶療效和安全性的研究，因此不建議此年齡段的患者服用本品。

老年用藥

已在不同年齡段的絕經後婦女骨質疏鬆患者(年齡最大至100歲)中，證實了雷尼酸鍶的有效性和安全性，因此，無需依據年齡調整劑量。

藥物相互作用

食物、牛奶及乳製品、含鈣製劑可使雷尼酸鍶的生物利用度降低約60%~70%。因此雷尼酸鍶與這些物質服用需間隔2小時以上。

通過體內臨床試驗，研究了藥物的相互作用，結果顯示：在服用雷尼酸鍶2小時內服用鈣、鎂的氫氧化物，或兩者同時服用，會輕微降低雷尼酸鍶的吸收（AUC降低20%~25%）。但在服用雷尼酸鍶2小時後服用這些抗酸劑，則對雷尼酸鍶的吸收幾乎不產生影響。因此，建議服用雷尼酸鍶後至少2小時，再服用抗酸劑。對於採用睡前服用的情況，這種間隔2小時的服藥方式，顯然是不合適的，此時採取同時服藥也是可以的。

由於二價陽離子能夠在胃腸道中與口服四環素和喹諾酮類抗生素結合形成複合物，從而降低它們的吸收，因此雷尼酸鍶不應與這些藥物同時服用。作為預防，在口服四環素和喹諾酮類抗生素時，應停用雷尼酸鍶。

口服補充維生素D時，未觀察到雷尼酸鍶與之有相互作用。

臨床試驗的證據表明，雷尼酸鍶與常規的處方藥物同時服用，受試人群中沒有出現藥物相互作用，也沒有觀測到血中鍶濃度的升高。這些常規處方藥物包括：非甾體類消炎藥（包括乙醯水楊酸），苯胺衍生物（如對氨基酚），H₂阻斷劑和質子泵抑制劑，利尿劑，地高辛和強心甙類，治療心血管疾病的有機硝酸酯類和其他擴張血管藥物，鈣通道阻滯劑，β-受體阻滯藥，ACE抑制劑，血管緊張素Ⅱ拮抗劑，選擇性β₂腎上腺素受體激動劑，口服抗凝血藥，抗血小板聚集藥，他汀類藥物，纖維素和苯丙二嗪衍生物等。

藥物過量

臨床研究顯示，健康的絕經後婦女，每日服用雷尼酸鍶4克，重複服藥，超過25天，具有良好的耐受性。健康年輕男性志願者，每日單劑量服用雷尼酸鍶超過11克，沒有出現任何特殊症狀。在隨後的超劑量臨床試驗中（使用最高劑量每日4克，服用147天），未觀測到具有臨床意義的相關不良事件。服用牛奶或抗酸劑有利於減少對雷尼酸鍶有效成分的吸收。在超劑量服用情況下，嘔吐也有助於去除未吸收的活性成分。

臨床試驗

國外說明書報導了雷尼酸鍶治療絕經後骨質疏鬆的臨床療效。臨床試驗對象是中年或老年絕經後的骨質疏鬆症患者，包括發生新的骨折的患者（SOTI）或沒有發生椎骨骨質的患者（TROPOS）。

SOTI研究由1649名平均年齡為70歲的確診骨質疏鬆（低腰椎BMD值和易發椎骨骨折）的絕經後婦女組成。TROPOS研究由5091名平均年齡為77歲的骨質疏鬆（低股頸骨BMD值和半數以上易發椎骨骨折）的絕經後婦女組成。SOTI研究和TROPOS研究共有1556名超過80歲的患者（占總研究人數的23.1%）。除雷尼酸鍶或安慰劑治療外（每日2克），兩組研究的整個期間，都同時進行了適當鈣製劑和維生素D的補充。

SOTI研究組中， 雷尼酸鍶治療3年多後，相關新發椎骨骨折的風險降低41% 。第一年開始即有較顯著的療效，其他入組時有多種骨折的患者也取得了相似的療效。有臨床症狀的椎骨骨折（定義為有背部疼痛和/或身高降低至少1cm）的相對風險降低38%。同樣，與安慰劑組相比，雷尼酸鍶組使身高降低至少1cm的患者數目亦有所降低。安慰劑組相比，雷尼酸鍶組生活質量指標的評價達到特定的範圍。TROPOS研究組也證實了雷尼酸鍶的療效，新發椎骨骨折的風險有所降低，包括入組時沒有骨折的骨質疏鬆的病人。

在年齡超過80歲的受試者中，SOTI研究和TROPOS研究分析顯示， 雷尼酸鍶治療3年後，使新發椎骨骨折相關風險降低32%（雷尼酸鍶組與安慰劑組發病率分別為19.1%和26.5%）。

SOTI與TROPOS研究中，對基線BMD值符合骨質疏鬆症範圍、且無骨折但有至少一項骨折危險因素的腰椎和/或股頸骨患者（N=176），進行了治療後的分析。治療3年後，雷尼酸鍶組第一次椎骨骨折風險降低72%（雷尼酸鍶組與安慰劑組椎骨骨折發生率分別為3.6%和12.0%）。

對TROPOS試驗亞組進行了治療後分析，選擇有特別醫學研究價值和高骨折風險的病人，股頸骨BMD T值≤-3 SD（根據NHANES III，相關的範圍至-2.4 SD）且年齡≥74歲（1977例，占TROPOS研究組總人數40%）這些雷尼酸鍶亞組的病人經過3年的治療與安慰劑組對比，髖部骨折風險降低36%。

與安慰劑相比，雷尼酸鍶總的不良事件發生率沒有差異，通常為輕度和短暫的。最常見的不良反應為噁心與腹瀉，一般發生在治療初期，在隨後的療程中，與安慰劑組相比沒有明顯差異。停止治療的原因主要為噁心。

藥理毒理

藥理作用

在體外，雷尼酸鍶能夠在骨組織培養物中促進骨形成，促進成骨前細胞的複製和膠原蛋白的合成；同時能夠降低破骨細胞的分化和破骨能力，從而減少骨組織吸收。這些作用導致骨循環的重建，使之有利於骨骼生產。

動物實驗表明，雷尼酸鍶可以刺激新骨組織形成，降低骨的重吸收。雷尼酸鍶可以抑制去卵巢大鼠的骨質量下降，提高骨質疏鬆動物的骨質量；能夠增加健康大鼠椎骨的骨質量、骨數量和骨厚度，從而提高骨骼強度，增加骨的耐受力；可以促進健康小鼠的骨形成並可以提高小鼠脊椎骨質量；可以提高大鼠脊椎、肱骨和髖骨骨質量，同時不影響骨的礦化。對成年猴的頭蓋骨研究表明，雷尼酸鍶通過抑制骨吸收提高骨質量。

在動物和人的骨組織中，鍶主要被吸收在晶體表面，在新形成的骨磷灰石晶體中，僅有極少量的鍶取代了鈣。雷尼酸鍶不改變骨的晶體特徵，不對骨質量和骨礦化作用產生有害的影響。

毒理研究

狗、猴口服給藥（達到2500mg/kg）或靜脈給藥（達到152mg/kg），除了部分猴發生嘔吐外，未發現與給藥相關的毒性症狀。

大鼠灌胃給藥（750mg/kg/d，26周）、猴灌胃給藥（250mg/kg/d，52周）、小鼠灌胃給藥（7500mg/kg/d，52周或1800mg/kg/d，104周）、大鼠灌胃給藥（900 mg/kg/d， 104周）的長期毒性研究顯示：雷尼酸鍶對動物無特殊危害，但可誘導骨骼和牙齒的異常化，主要包括自發性骨折和礦化遲緩。這些異常化的骨組織中鍶的含量比正常長期治療組的高2~3倍，停止給藥後，這些現象是可逆轉的。

大鼠及兔的生殖毒性研究結果顯示：雷尼酸鍶會引起子代的骨及牙齒的異常（如：骨骼變長及肋骨異位）。但大鼠停藥8周后，這些影響可以逆轉。

藥代動力學

在健康年輕男性、健康絕經後婦女以及長期服用雷尼酸鍶治療的絕經後骨質疏鬆婦女（包括暮年婦女）中，對鍶和雷尼酸的藥代動力學進行了評估。由於其較高的極性，雷尼酸的吸收、分布和血漿蛋白結合都較低。在動物和人體中都無雷尼酸的積累和代謝現象。吸收的雷尼酸通過腎臟很快即以原形藥物被清除。

吸收：口服雷尼酸鍶2g，鍶的絕對生物利用度大約為25%（範圍19%～27%），單劑量口服2g後，3~5小時血漿濃度達到最高，治療2周后達到穩態。雷尼酸鍶與食物或鈣製劑共同服用的生物利用度，與雷尼酸鍶餐後3小時服用的相比，降低60%～70%。由於鍶相對較低的吸收，應避免在攝取鈣製劑或食物前後服用雷尼酸鍶。服用維生素D對鍶的吸收無影響。

分布：鍶的分布容積大約為1 l/kg。鍶與人血清蛋白結合率低（25%），而與骨組織有高親和力。患者每日服用雷尼酸鍶2g，療程超過60個月，對其髂嵴骨組織活檢，測量骨組織中鍶濃度，結果顯示：經過3年的治療，骨組織中鍶濃度將達到一個平台期。停止治療後，骨組織中鍶清除動力學的相關數據目前還沒有得到。

代謝：鍶不被代謝，雷尼酸鍶對細胞色素P450酶無抑制作用。

清除：鍶的清除與時間和劑量無關。鍶的有效半衰期約為60小時。鍶通過腎臟與胃腸道途徑排泄。血漿清除率約12ml/min(CV 22%)，腎清除率約7ml/min(CV 28%)。

特殊臨床條件下的藥代動力學：在輕度至中度的腎功能不全患者(肌酸酐清除率30～70ml/min)中，鍶清除率下降(大約下降30% )，因而導致血中鍶濃度的升高。輕度至中度的腎功能不全患者(肌酸酐清除率30～70ml/min)服用雷尼酸鍶，無需調整劑量。目前缺乏重度腎功能不全患者（肌酸酐清除率低於30ml/min）有關的藥代動力學數據。沒有肝損害病人的藥代動力學數據，由於鍶的藥代動力學特性，預計肝損害病人服用雷尼酸鍶不會有影響。

貯藏

遮光、密封保存。

包裝

藥用PVC硬片/藥品包裝用PTP鋁箔，0.5g×N片/盒。

有效期

暫定24個月。