《離子通道在帶髓鞘軸突中的轉運機制》是依託浙江大學，由顧琛擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：離子通道在帶髓鞘軸突中的轉運機制
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：顧琛
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
鈉(Nav)和鉀(Kv)離子通道的順序激活和不同定位是神經衝動的啟動和跳躍傳導的產生機制。 Nav通道和錨蛋白-G(AnkG)聚集在有髓鞘軸突起始段和郎飛氏結， 而Kv1通道聚集在節兩側(JXP)。 這些通道的突變可導制人的神經疾病。 AnkG為躁鬱症風險基因， 而JXP粘附蛋白CASPR2的突變與自閉症相關。 此項目將驗證一個新的假說：Nav和其他節點蛋白由分子馬達KIF5通過AnkG轉運，而Kv1和JXP蛋白則由KIF3轉運。 其中，節點和JXP蛋白在不同的囊泡中預組裝。 將採用蛋白生化分析，神經髓鞘共培養，影像，電生理和小鼠模型，(1)檢驗AnkG, KIF5和其他節點蛋白的結合; (2)觀察Nav和Kv1通道及相關蛋白在有髓軸突中的動態轉運; (3)確定兩種分子馬達轉運這些蛋白的體內特異性。 結果將有助於發展對一些神經和精神疾病的早期診斷和治療。
結題摘要
本項目旨在探索鉀離子通道（kv）和鈉離子通道（nav）在帶髓鞘軸突中的轉運機制，按照計畫執行，已經發表了2篇SCI論文。快速發放動作電位神經元能激發高達1000赫茲的動作電位（APs），在聲音定位、運動協調和認知等重要腦功能中發揮關鍵作用。本項目研究中，我們報告了kv3電壓門控鉀離子通道（kv）和鈉離子通道（nav）通道的協同作用是誘導和維持神經元快速發放動作電位所必需的。電壓鉗分析顯示，kv3/nav電流比與神經元快速發放動作電位之間存在較強的相關性。單獨表達kv3通道可以將30%-60%的動作電位慢發放（ss）神經元轉化為快速發放動作電位神經元。相反，nav1.2或nav1.6與kv3.1或kv3.3共同表達，而不是單獨表達或與kv1.2共同表達，以100%效率將神經元的慢發放轉化為快發放。而且，基於RNA測序的全基因組分析顯示，kv3/nav比率和kv3表達水平與動作電位的最大頻率密切相關。因此，神經元動作電位的快速發放是通過適當平衡kv3和nav通道的活動來建立的，並且可以通過通道生物物理特徵和定位模式進一步進行精細調節。本項目的主要結果近期發表在cell出版社的第一本開放性期刊《iScience》上（參考結題論文1）。在上述研究的基礎上，為了進一步探索調節鉀離子通道是否能夠影響髓鞘損傷後的修復效率，我們採用培養少突膠質細胞前體細胞OPC篩選了多種分子，發現compound 3能夠在體外增強OPC的增生和分化效率。進一步採用髓鞘損傷小鼠模型，證實compound 3能夠在髓鞘損傷動物模型上增強損傷髓鞘的修復效率，並提高了髓鞘修復的質量（使新生髓鞘的厚度增加）。這一結果正在投稿中。在實驗過程中，我們意外地發現，激活基底前腦膽鹼能神經元對嚴重的全身性炎症-膿毒症具有顯著的抗炎效應。該論文已經在Critical Care Medicine (Impact Factor 7.4) 上發表（參考結題論文2）。
